血浆致动脉粥样硬化指数与2型糖尿病微量白蛋白尿独立相关：一项回顾性横断面研究

《Journal of Diabetes Research》：Atherogenic Index of Plasma is Independently Associated With Microalbuminuria in Type 2 Diabetes: A Retrospective Cross-Sectional Study

　　

： 背景：血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）反映促动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化脂蛋白之间的平衡，是动脉粥样硬化的新型标志物。 目的：本研究旨在探讨AIP与2型糖尿病（T2DM）微量白蛋白尿之间的关联。 方法：这项回顾性横断面研究纳入了254例2型糖尿病患者，分为正常白蛋白尿组和微量白蛋白尿组。构建模型进行回归分析。采用限制性立方样条（RCS）分析AIP与尿白蛋白/肌酐比值（UACR）之间的剂量-反应关系。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估区分能力。采用综合判别改善指数（IDI）评估在基础模型中添加AIP的增量价值。 结果：微量白蛋白尿组的AIP水平显著高于正常白蛋白尿组（0.32 ± 0.41 vs. 0.19 ± 0.33，p = 0.005）。在校正性别、年龄、血压、体质指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）和估算肾小球滤过率（eGFR）后，升高的AIP仍与微量白蛋白尿独立相关（OR = 3.291，95% CI：1.411–7.676，p = 0.006）。在AIP四分位数间观察到显著的剂量-反应趋势（趋势P = 0.010），最高四分位数与最低四分位数相比风险增加3.34倍（OR = 3.344，95% CI：1.397–8.006，p = 0.007）。HbA1c（OR = 1.330）和eGFR（OR = 0.970）也是独立危险因素。AIP单独使用的区分性能中等，其在传统危险因素之上的增量价值有限。 结论：AIP与T2DM微量白蛋白尿独立相关，并存在显著的剂量-反应关系，提示其可作为基层医疗中早期糖尿病肾病（DKD）的辅助风险标志物。然而，其适中的区分能力不支持将其作为独立的筛查工具。这些产生假说的发现需要前瞻性验证。

论文解读文章：

一、研究背景与问题提出

糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）最严重的微血管并发症之一，也是全球终末期肾病的主要病因。微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期诊断的关键指标，在此阶段实施干预可有效延缓疾病进展。然而，传统筛查手段如尿白蛋白排泄率在敏感性和特异性方面存在局限，且检测流程复杂，难以在基层医疗或资源有限的环境中普遍开展。因此，临床亟需寻找更简便、易获取的风险标志物，以便在微量白蛋白尿出现之前或早期识别高危个体。

脂质代谢紊乱在DKD发病机制中发挥关键作用。所谓"脂毒性"，即致动脉粥样硬化脂质谱通过炎症、氧化应激和内皮功能障碍等途径介导肾损伤。血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）作为综合脂质指标，计算公式为log₁₀（甘油三酯[TG]/高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]），反映促动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化脂蛋白之间的平衡。高AIP与小而密低密度脂蛋白（sdLDL）颗粒的存在及胆固醇逆转运受损密切相关，已被证实为心血管风险的可靠标志物。

既往多项横断面和队列研究已确立AIP与糖尿病肾病或白蛋白尿之间的显著关联，但这些研究大多纳入较高比例使用降脂药或降压药的患者，可能实质性地削弱了AIP与肾损伤之间的天然关系。此外，尽管关联已被公认，但将AIP纳入传统风险模型后能否显著改善个体风险重分类，即增量预测价值，仍鲜有探讨。基于上述空白，本研究在相对未接受药物治疗的人群中评估AIP与微量白蛋白尿的关联，并通过综合判别改善指数（IDI）和净重分类改善指数（NRI）量化AIP的临床净获益，同时采用限制性立方样条（RCS）分析剂量-反应关系，并按性别和肥胖状态进行亚组分析。

二、研究设计与主要方法

本研究为单中心回顾性横断面研究，在吉林大学第二医院内分泌科开展，连续纳入2021年4月至2022年12月间住院的254例T2DM患者。纳入标准为年龄18至75岁、符合中国2型糖尿病防治指南（2020年版）诊断、临床和实验室资料完整，且采血前无降脂药物使用史。排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病、急性糖尿病并发症、非糖尿病相关肾疾病、严重心肝功能不全、恶性肿瘤、活动性感染及妊娠哺乳期患者。同时排除近3个月内使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARBs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）或降脂药物的患者。根据尿白蛋白/肌酐比值（UACR）将患者分为正常白蛋白尿组（UACR < 30 mg/g，155例）和微量白蛋白尿组（UACR 30–300 mg/g，99例）。

统计分析方面，研究人员采用Shapiro–Wilk检验评估正态性，组间比较分别采用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验，分类变量采用卡方检验。Spearman秩相关分析UACR和AIP与其他临床参数的相关性。采用多因素二元logistic回归识别独立危险因素，并采用强制纳入法将所有传统危险因素纳入模型。按AIP四分位数进行分层分析评估剂量-反应关系，RCS拟合非线性关系，按性别和肥胖状态进行亚组分析。采用嵌套模型比较Akaike信息准则（AIC）和Nagelkerke R²评估模型拟合，受试者工作特征（ROC）曲线评估区分能力，DeLong检验比较AUC差异，并计算IDI和NRI。

三、主要研究结果

3.1 基线特征

微量白蛋白尿组（MAG）的AIP水平显著高于正常白蛋白尿组（NAG）（0.32 ± 0.41 vs. 0.19 ± 0.33，p = 0.005）。两组在性别、年龄、血压、身高、体重和体质指数（BMI）方面无显著差异。MAG的空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、AIP、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、α₁-微球蛋白（α₁-MG）、β₂-微球蛋白（β₂-MG）和尿微量白蛋白（MA）水平均显著升高，尿肌酐（UCr）显著降低。

3.2 相关性分析

Spearman相关分析显示，AIP与舒张压、BMI、FPG、空腹胰岛素（FINS）、TG、总胆固醇（TC）、血肌酐（Scr）、UA、估算肾小球滤过率（eGFR）、α₁-MG、视黄醇结合蛋白（RBP）、同型半胱氨酸（Hcy）、MA和UACR呈正相关，与年龄、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和HDL-C呈负相关。UACR与FPG、HbA1c、TG、TC、AIP、BUN、α₁-MG、β₂-MG和胱抑素C（Cys-C）显著正相关。

3.3 微量白蛋白尿风险的logistic回归分析

单因素回归中，HbA1c、FPG、AIP、BUN、Cys-C和UCr为显著危险因素。排除UCr后的多因素模型识别出三个独立危险因素：FPG（OR = 1.214）、Cys-C（OR = 7.995）和AIP（OR = 2.315）。采用强制纳入法校正性别、年龄、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、BMI、HbA1c和eGFR后，AIP仍与微量白蛋白尿独立相关（OR = 3.291，95% CI：1.411–7.676，p = 0.006），HbA1c（OR = 1.334）和eGFR（OR = 0.970）亦为独立相关因素，所有方差膨胀因子（VIF）均小于5，提示无显著共线性。

3.4 AIP四分位数间单因素方差分析

按AIP四分位数分组后，年龄、身高、体重、BMI、TC、LDL-C、UA、RBP、Hcy、MA和UACR在组间差异显著，且均随AIP升高呈递增趋势。SBP、DBP、FPG、HbA1c、FINS、Scr、BUN、eGFR、α₁-MG、β₂-MG、Cys-C和UCr无显著组间差异。

3.5 AIP分组后微量白蛋白尿相关因素的多因素logistic回归

校正传统危险因素后，AIP四分位数与结局的整体关联处于临界显著水平（Wald χ² = 7.398，p = 0.060）。与Q1相比，Q4的微量白蛋白尿风险显著增加（OR = 3.344，95% CI：1.397–8.006，p = 0.007），Q2和Q3未达统计学显著。将四分位数作为有序变量纳入模型后，观察到显著剂量-反应关系（趋势P = 0.010），AIP四分位数每升高一级，风险增加43.1%（OR = 1.431）。

3.6 亚组分析

按性别分层，女性中AIP与UACR的关联显著（总体p = 0.037），Q2（OR = 4.423）和Q3（OR = 5.330）风险显著升高，Q4为临界显著（OR = 3.476）；男性中未见显著关联。但性别与AIP的交互作用不显著（交互P = 0.506）。按肥胖状态分层，肥胖者（BMI ≥ 24）中最高四分位数风险显著升高（OR = 4.546），非肥胖者为临界显著（OR = 3.730），交互作用不显著（交互P = 0.820）。

3.7 RCS分析

RCS分析（4个节点）显示，AIP与UACR的总体关联显著（χ² = 8.63，p = 0.0346），非线性检验不显著（p = 0.4362），提示二者关系可由线性剂量-反应趋势充分描述，与四分位数分析的趋势P = 0.010相互印证。

3.8 嵌套模型比较

含TG的模型AIC最低（315.148），Nagelkerke R²最高（0.200）；AIP模型次之（AIC = 317.727，R² = 0.188）；HDL-C模型表现最差（AIC = 323.612，R² = 0.161）。TG与AIP的ΔAIC为2.58，提示二者预测性能相当，而AIP作为整合促动脉粥样硬化（TG）和抗动脉粥样硬化（HDL-C）脂质谱的单一复合指标，具有临床应用便捷性优势。

3.9 AIP及联合模型的区分能力

AIP单独预测微量白蛋白尿的ROC曲线下面积（AUC）为0.595（95% CI：0.523–0.667），最佳截断值为0.0397，敏感性79.8%，特异性36.7%，阳性预测值（PPV）44.6%，阴性预测值（NPV）36.3%。基础模型（性别+年龄+DBP+SBP+HbA1c+BMI+eGFR）的AUC为0.690，加入AIP后联合模型AUC提升至0.712，DeLong检验差异显著（p = 0.0047）。IDI为0.0291（p = 0.0096），提示AIP提供了小而显著的区分能力改善；NRI为0.0166（95% CI：?0.108~0.144），未达统计学显著。模型校准良好（平均绝对误差 = 0.031）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本研究证实AIP与T2DM微量白蛋白尿独立相关，校正传统危险因素后AIP每增加1个单位，微量白蛋白尿风险增加约2.3倍。最高四分位数（Q4）的风险为最低四分位数（Q1）的3.34倍，且存在显著剂量-反应趋势。Q2和Q3的OR值虽大于1但未达显著，可能提示AIP的致病效应主要在高水平时显现，即存在"阈值效应"。

AIP与肾损伤的关联具有生物学合理性。高AIP反映小而密LDL颗粒占优，此类颗粒更易氧化并在内皮下滞留，促进泡沫细胞形成和肾微循环炎症；低HDL-C则意味着胆固醇逆转运受损和HDL介导的血管保护功能减弱。这种促炎、促氧化环境可加速肾小球硬化和肾小管间质纤维化。高AIP时TG升高和富含胆固醇的极低密度脂蛋白（VLDL）残粒蓄积加剧残余胆固醇沉积，这些颗粒易沉积于血管壁并激活巨噬细胞泡沫细胞形成。TG升高还可导致胰岛β细胞功能障碍和血糖升高，而HDL-C降低又加重肝脏和血液中非HDL胆固醇负担，形成恶性循环。此外，白蛋白尿与全身及细胞内炎症加剧正相关，多种炎症标志物与早期动脉粥样硬化相关，提示动脉粥样硬化与早期蛋白尿的关系可能与炎症因子有关。载脂蛋白C3（APOC3）作为血浆TG的关键调节因子，其基线水平升高可预测肾功能丧失加速，提示载脂蛋白升高与糖尿病肾病中的动脉粥样硬化相关。

本研究的创新之处在于两点：其一，聚焦于未接受药物治疗的队列，提供了基本不受他汀类或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂修饰的AIP"自然"效应估计；其二，通过IDI和NRI分析量化了AIP的增量价值，尽管NRI未达显著，但IDI的显著改善提示AIP可小幅但有效地提升风险区分能力。与Qi等人在新诊断T2DM患者中报告的AUC 0.772相比，本研究AUC较低，可能归因于患者特征差异（如糖尿病病程更长、纳入非新诊断患者）以及更严格的药物排除标准。

研究局限性包括：单中心回顾性横断面设计无法推断因果关系；早期DKD诊断依赖单次UACR测量；样本量相对较小（254例，99个事件），可能限制NRI的统计功效并导致回归模型过拟合；缺乏外部验证；AIP单独使用的AUC和特异性较低限制其临床应用。

结论部分指出，在这项纳入254例T2DM患者的回顾性横断面研究中，AIP被确定为微量白蛋白尿的独立危险因素。与性别、年龄、DBP、SBP、HbA1c、BMI和eGFR联合使用时，AIP提供了小而显著的区分能力改善。然而，鉴于其低特异性和适中的区分能力，AIP单独不宜作为早期DKD的独立筛查工具，但作为风险筛查工具，AIP对基层医疗筛查具有重要意义。未来需开展标准化、重复白蛋白尿评估的前瞻性研究，以确认该关联是否为持续性DKD的稳健预测因子。这些产生假说的发现需在多中心前瞻性队列中验证后方可应用于临床。该论文发表于《Journal of Diabetes Research》。