GenProb-PCSM：一种用于前列腺癌特异性死亡的简化加权胚系评分

《PROSTATE》：GenProb-PCSM: A Simplified Weighted Germline Score for Prostate Cancer-Specific Mortality

　　

摘要翻译：

**背景**：研究人员先前基于美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐的DNA损伤修复（DDR）基因和KLK3 I179T变异开发了一种分层胚系分类系统，用于预测前列腺癌（PCa）特异性死亡（PCSM）。为在保留基因特异性效应的同时提供一种更易使用的单一遗传风险评分，研究人员开发了GenProb-PCSM。

**方法**：研究人员分析了来自英国生物银行（UK Biobank）的14,644例新发PCa男性。该队列被随机分为训练集（60%）和独立测试集（40%）。GenProb-PCSM在训练队列中通过整合10个NCCN推荐的DDR基因中的致病性变异和KLK3 I179T变异，并使用源自Fine–Gray竞争风险模型的基因特异性权重而开发。在独立测试队列中通过区分度、校准度和风险分层评估其性能。次要分析评估了转移进展以及转移进展和/或PCSM的复合终点。

**结果**：在14,644例新发PCa男性中，1,581例死于PCa。在独立测试队列中，GenProb-PCSM仍与PCSM显著相关（每SD的HR，1.18；95% CI，1.12–1.24；p?
**结论**：GenProb-PCSM将复杂的胚系发现转化为单一的遗传风险评分，用于预测PCSM和转移进展。其简便性及对基因特异性效应的保留可能促进胚系预后评估在PCa中的临床实施。

论文解读：GenProb-PCSM：一种用于前列腺癌特异性死亡的简化加权胚系评分

**研究背景与问题**

前列腺癌（PCa）是许多国家男性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管大多数患者表现为惰性疾病并具有极好的长期生存率，但部分患者会进展为转移性疾病，而转移性PCa即使在全身治疗取得进展的今天仍难以治愈，是前列腺癌特异性死亡（PCSM）的主要原因。识别具有致死性PCa遗传易感性的男性，对于治疗选择、监测强度以及精准预防和管理具有重要的临床意义。从生物学角度看，胚系易感性被认为会影响从侵袭性肿瘤生物学到转移进展最终至PCSM的连续过程。因此，评估胚系预测因子在这些临床相关结局中的作用，可以提供更全面的致死性PCa遗传风险评估。

越来越多的证据表明，DNA损伤修复（DDR）基因的胚系致病性变异（PVs）与致死性PCa相关，其中BRCA2是最强的已知遗传风险因素。这些DDR基因参与同源重组修复、错配修复等维持基因组完整性的通路，其致病性变异可能促进基因组不稳定、侵袭性肿瘤生物学和疾病进展。然而，单个基因的PVs并不常见，限制了其在人群水平预后评估中的效用。针对这一挑战，研究人员此前开发了一种基于临床的胚系风险分层框架，根据与PCSM的关联将NCCN推荐的DDR基因分为Tier-1组（BRCA2、MSH6和PALB2）和Tier-2组（ATM、BRCA1、CHEK2、MLH1、MSH2、PMS2和TP53），并将常见的KLK3 I179T变异作为独立的预后标志物纳入。KLK3 I179T变异通过不同的生物学机制补充DDR基因，功能研究表明该错义变异改变了PSA酶活性，为其超越PSA水平和PCa检测而与PCSM关联提供了生物学上合理的解释。然而，分层框架的解释需要临床医生整合三个独立的遗传组分（Tier-1、Tier-2和KLK3），这增加了常规临床实施的复杂性。此外，分层框架对同一层级内的所有基因赋予相等的权重，忽略了单个基因间风险幅度的差异。为克服这些局限性，研究人员开发了GenProb-PCSM（前列腺癌特异性死亡的遗传概率评分），这是一种加权胚系风险评分，将10个NCCN推荐的DDR基因的PVs与常见KLK3 I179T变异整合为一个单一的连续遗传风险度量。该连续框架符合美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）近期推荐，即从二元携带者状态向定量遗传风险评估转变，以更好地捕获遗传疾病风险谱并促进临床决策。

**研究设计与方法**

研究人员分析了来自英国生物银行（UK Biobank）的14,644例新发PCa男性。该队列被随机分为训练集（60%）和独立测试集（40%）。GenProb-PCSM仅在训练队列中开发，通过整合10个NCCN推荐的DDR基因（BRCA2、MSH6、PALB2、ATM、BRCA1、CHEK2、MLH1、MSH2、PMS2和TP53）的致病性或可能致病性（P/LP）变异以及常见的KLK3 I179T变异，利用来自Fine–Gray竞争风险模型（以年龄为时间尺度，以PCa诊断年龄为延迟进入时间，并调整前10个遗传主成分）的系数（对数次分布风险比）作为基因特异性权重。每个参与者的GenProb-PCSM评分通过累加其所携带的每个遗传因素的加权贡献计算。估算每位参与者至75岁时的预测累积PCSM概率，并在训练队列中经验性地推导定义低、中、高风险组的截断值。随后，将所得模型系数和预设风险阈值不加修改地应用于独立测试队列进行验证。主要终点为PCSM；次要分析评估转移进展（作为排除PCSM患者的互斥终点）以及转移进展和/或PCSM的复合终点。在独立测试队列中评估模型区分度、校准度和风险分层，校准度通过比较预测与观察的至75岁PCSM累积发生率评估，区分度使用时间依赖性C指数量化，并采用bootstrap重抽样（1000次重复）评估模型间差异。

**主要研究结果**

**3.1 新发PCa患者与临床结局**

在UK Biobank招募后诊断为新发PCa的14,644例男性中，601例（4.10%）诊断时已有转移性疾病，14,043例（95.90%）为局限性病变。主要分析中，1,581例（10.8%）死于PCa，其中251例诊断时即有转移，1,330例初始诊断为局限性PCa。次要分析限制在初始诊断为局限性PCa的患者，其中856例在无PCSM的情况下发生转移进展，2,186例经历转移进展和/或PCSM的复合终点。

**3.2 GenProb-PCSM的开发与内部验证**

在训练队列中，GenProb-PCSM将胚系遗传信息转化为至75岁预测累积PCSM概率的连续分布。大多数患者聚集在6%以下，主要对应非携带者；6%以上立即出现明显升高，主要由KLK3 I179T变异携带者（N=981，11.17%）驱动；而更高的预测风险主要由NCCN推荐的DDR基因P/LP变异携带者（N=360，4.10%）驱动，最高概率出现在携带多个变异的个体中（N=30，0.34%）。基于该经验分布，研究人员确立了预设截断值，将患者分为低、中、高危组。在独立测试队列中，GenProb-PCSM作为连续预测因子仍与PCSM显著相关（每SD的HR，1.18；95% CI，1.12–1.24；p?
**3.3 GenProb-PCSM预测独立转移进展**

在预设的次要分析中，研究人员将分析限制于初始诊断为局限性PCa的患者，并使用独立于PCSM的互斥转移进展终点。中位随访7.99年后，856例男性在无PCSM的情况下发生转移进展。GenProb-PCSM每增加一个SD，转移进展风险显著增加（HR，1.09；95% CI，1.04–1.15；p?
**3.4 GenProb-PCSM预测复合终点**

在预设的第三分析中，中位随访7.56年后，2,186例男性发生转移进展和/或PCSM的复合终点。GenProb-PCSM每增加一个SD，复合终点风险显著增加（HR，1.15；95% CI，1.11–1.18；p?
**讨论与结论**

GenProb-PCSM是首个使用PCSM开发并同时显著预测初始局限性PCa男性转移进展的胚系预后评分，支持遗传易感性在致死性疾病连续过程中均有贡献的观点。相比先前发表的基于分层的胚系分类系统，GenProb-PCSM具有三大优势：第一，更易在临床实践中使用，将三个独立的遗传组分转化为单一遗传风险评分，降低了解释多个胚系发现的复杂性；第二，通过保留基因特异性效应更准确地表征遗传风险，避免了分层框架中同一层级内基因等权重的局限；第三，提供了一个统计高效的框架，将多个罕见和常见变异累积效应聚合为一个连续预测因子，提高了检测较低频率但临床重要结局关联的统计功效。此外，GenProb-PCSM可补充而非取代组织学预后分类器（如Decipher），因其测量的是出生时即固定且可在诊断前、诊断时及整个病程中获得的遗传易感性。该研究还符合ACMG关于从二元携带者状态向定量遗传风险评估转变的推荐。局限性包括：需要外部验证；UKB主要包含欧洲血统个体；与其他临床病理因素（如肿瘤分级、分期、PSA水平）联合的增量价值需进一步研究；前瞻性研究仍需验证其临床决策改善作用。总之，GenProb-PCSM将复杂的胚系发现转化为一个单一的遗传风险评分，捕获了致死性前列腺癌连续过程中的遗传易感性，通过结合简便性、基因特异性权重和稳健的预测性能，为PCa胚系预后评估的临床实施提供了一个实用框架。该论文发表在《PROSTATE》。