《Nature》：A serpin–myeloid axis in pancreatic cancer heterogeneity and immune evasion
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胰腺导管癌（PDAC）以高度免疫抑制、富含细胞外基质的微环境为特征，然而肿瘤表现出显著异质性。这引出一个问题：免疫抵抗是肿瘤的全局特性，还是在空间受限的生态位内组织？研究人员利用Perturb-map空间功能基因组学，确定不同基因如何跨空间和时间塑造PDAC克
胰腺导管癌（PDAC）以高度免疫抑制、富含细胞外基质的微环境为特征，然而肿瘤表现出显著异质性。这引出一个问题：免疫抵抗是肿瘤的全局特性，还是在空间受限的生态位内组织？研究人员利用Perturb-map空间功能基因组学，确定不同基因如何跨空间和时间塑造PDAC克隆的生长和细胞环境。该分析揭示早期基因驱动的局部免疫邻域重塑先于晚期空间克隆优势。研究人员将SERPINE1（编码纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI1））和SERPINB2（编码PAI2）鉴定为肿瘤微环境控制和免疫逃逸的主要调控因子。这些serpin促进富纤维蛋白的细胞外基质生态位稳定，该生态位在空间上保留并将巨噬细胞编程为免疫抑制状态，同时排除细胞毒性T细胞。Serpine1或Serpinb2缺失，或PAI1或CD18的药理学抑制，可改善小鼠的肿瘤控制，并与抗PD-1协同增效。对患者肿瘤的多模态空间分析显示，免疫抑制生态位在罕见的表达SERPINB2和SERPINE1的PDAC亚群周围形成，并以SPP1+/MARCO+巨噬细胞为主。这些发现确定癌症来源的SERPINE1和SERPINB2是免疫抑制的局部空间组织者，将肿瘤内在异质性与局部微环境控制和PDAC免疫治疗抵抗联系起来。
胰腺导管癌（PDAC）是最具致死性的恶性肿瘤之一，5年生存率仅13%。虽然免疫检查点阻断（ICB）改善了多种癌症的预后，但在PDAC中疗效有限。PDAC的肿瘤微环境（TME）以免疫抑制细胞富集和
