《Journal of Neuroendocrinology》：Early-life environmental enrichment reduces anxiety and induces sex-dependent neuroplasticity in hypothalamic oxytocin and vasopressin neurons
编辑推荐：
早期生活经历对参与情绪和社交行为的神经内分泌系统具有关键塑造作用。催产素（OXT）和加压素（AVP）系统在围产期这一以高神经可塑性为特征的发育窗口对环境的影响尤为敏感。然而，围产期环境富集（PEE）对下丘脑OXT和AVP神经可塑性的长期影响及其与情绪行为的关系
早期生活经历对参与情绪和社交行为的神经内分泌系统具有关键塑造作用。催产素（OXT）和加压素（AVP）系统在围产期这一以高神经可塑性为特征的发育窗口对环境的影响尤为敏感。然而，围产期环境富集（PEE）对下丘脑OXT和AVP神经可塑性的长期影响及其与情绪行为的关系仍知之甚少。因此，本研究探讨了PEE是否在雄性和雌性小鼠的OXT和AVP神经元中诱导持久的行为、结构和神经化学变化。将在PEE或非富集环境（NE）条件下饲养的雄性和雌性小鼠在成年期使用高架十字迷宫、明暗箱和社交性/社交新颖性偏好测试进行评估。形态计量分析评估了下丘脑室旁核（PVN）神经元的胞体和细胞核大小，以及OXT和AVP免疫反应性。PEE减少了焦虑样行为，表现为高架十字迷宫中开放臂探索增加（尤其是在雄性中），以及明暗箱中进入明亮区的潜伏期缩短。这些行为效应伴随着PEE雄性AVP神经元胞体和细胞核尺寸的减小，以及两性中细胞核尺寸和OXT免疫反应性的增加。相关分析显示，较小的AVP神经元形态与焦虑相关行为指标的降低相关，而较大的OXT神经元尺寸与风险评估行为的减少相关。围产期环境富集在下丘脑OXT和AVP系统中诱导持久的、性别依赖的结构和神经化学可塑性，这可能有助于焦虑相关行为的长期调节。
论文解读：生命早期环境富集对下丘脑催产素和加压素神经元的性别依赖性神经可塑性及焦虑行为的长期影响
早期生活经历对情绪和社会行为相关的神经内分泌系统具有关键塑造作用。催产素（oxytocin, OXT）和加压素（vasopressin, AVP）是主要由下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVN）等核团合成和分泌的神经肽，分别参与社交联结、亲代照顾和焦虑缓解以及攻击性、领地性和应激反应。围产期是神经发育的高度可塑窗口，OXT和AVP系统对环境因素尤为敏感。然而，围产期环境富集（perinatal environmental enrichment, PEE）对下丘脑OXT和AVP神经可塑性的长期影响及其与情绪行为的关系仍不清楚。为此，研究人员假设PEE会在成年期引起持久的行为改变，并伴随这些神经肽能系统的结构改变，并据此开展研究。该论文发表在《Journal of Neuroendocrinology》。
研究人员将瑞士小鼠在PEE或非富集环境（NE）下饲养，在成年期通过行为测试和形态计量分析，系统评估了PEE对焦虑样行为、社交行为以及PVN中OXT和AVP神经元的长期影响。研究发现PEE减少焦虑样行为并诱导性别依赖性神经可塑性，揭示了早期环境经验通过OXT/AVP系统调节成年情绪行为的潜在机制，具有重要的神经内分泌学意义。
主要技术方法方面，样本来自巴西里约热内卢联邦乡村大学（UFRRJ）啮齿动物繁育设施。PEE组提供固定平台、隧道、拱形物、圆形庇护所和纸巾等丰富刺激，NE组为普通笼具。行为测试包括高架十字迷宫、明暗箱、社交性/社交新颖性偏好测试。免疫荧光双标标记PVN中OXT和AVP神经元，共聚焦显微镜采集图像，ImageJ测量胞体和核面积、直径及免疫反应光密度。统计分析采用双因素方差分析、Tukey事后检验和Spearman相关。
研究结果如下。
3.1 产仔特征：NE和PEE组的出生窝仔数无显著差异，表明围产期饲养条件不影响产仔数。
3.2 早期饲养条件影响高架十字迷宫中的焦虑样行为：在EPM中，PEE小鼠在开放臂停留时间百分比增加；开放臂进入次数在PEE雄性中显著高于NE雄性；PEE小鼠风险评估行为减少，尤以PEE雄性为著；雌性封闭臂进入次数比雄性多。表明PEE减少焦虑样行为，尤其在雄性中。
3.3 早期饲养条件影响明暗箱中的焦虑样行为：PEE小鼠进入明亮区的潜伏期缩短，转换次数增加，PEE雌性转换次数多于NE雄性和NE雌性；其他参数无显著差异。表明PEE减少了对明亮区域的回避并增强了探索行为。
3.4 早期饲养条件增加探索行为但不影响社交性：在社会性测试和社会新颖性测试中，社交偏好指数和社会新颖性偏好指数无组间差异，但PEE小鼠后肢站立次数增加，尤其在PEE雌性中。表明PEE增加探索行为而社交性不变。
3.5 早期饲养条件诱导PVN加压素神经元的性别依赖性结构可塑性：在PVN AVP神经元中，PEE雄性胞体面积、直径、核面积和核直径均比NE雄性显著减小，NE雄性核直径小于NE雌性；AVP荧光强度无显著变化。表明PEE导致AVP神经元形态缩小，效应主要在雄性。
3.6 PEE增强PVN催产素神经元的结构和神经化学可塑性：OXT神经元胞体大小存在性别差异，雌性大于雄性；环境效应体现在核面积和核直径增大，PEE雄性核面积大于NE雄性；OXT免疫反应光密度在PEE动物中升高，而雌性低于雄性。表明PEE增加OXT神经元核大小和OXT免疫反应性，且性别影响胞体形态。
3.7 下丘脑神经元形态与焦虑相关行为结果相关：相关分析显示，AVP神经元胞体和核面积与明暗箱中首次进入明亮区潜伏期正相关，AVP荧光强度与明暗箱风险评估行为正相关、与社会性测试中站立次数负相关；OXT胞体面积与明暗箱风险评估及社交测试中的理毛时间负相关，OXT核面积与明暗箱和高架十字迷宫中的风险评估行为负相关。表明较小的AVP神经元和较大的OXT神经元与较低的焦虑相关行为相关。
讨论部分，研究人员指出PEE的抗焦虑效应在雄性中更明显，与之前实验室结果一致；形态学上，PEE雄性AVP神经元缩小，而OXT神经元核增大和免疫反应增强，形成反向形态变化，支持神经内分泌向低焦虑和适应性行为转变。性别差异方面，雌性OXT胞体更大但OXT免疫反应更低，可能涉及性激素调节，但未监测动情周期。相关分析支持形态与行为的关联。机制上，PEE可能通过直接影响后代以及间接改变母体护理发挥效应，但母体行为未被量化。此外，研究仅限制围产期富集，不能完全区分富集效应和撤除效应，且未将窝效应纳入统计。
研究结论部分翻译如下：总体而言，这些研究结果证明，围产期环境富集诱导下丘脑OXT和AVP系统的持久神经可塑性改变，并对情绪调节产生性别依赖性影响。这种可塑性可能代表一种调节机制，通过该机制，早期环境条件塑造整个生命周期的行为轨迹和韧性。
