《Journal of Neuroendocrinology》：Regulation of ultradian pulsatility and stress responses in the human hypothalamic–pituitary–adrenal axis
编辑推荐：
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是一个重要的神经内分泌系统，通过严格调控的昼夜节律和超日节律调节应激激素分泌，从而维持体内稳态。尽管啮齿动物研究和数学模型已阐明了超日节律脉冲性的机制，但缺乏对HPA轴动力学的人类特异性定量描述。在此，研究人员分析了来自一组健康
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是一个重要的神经内分泌系统，通过严格调控的昼夜节律和超日节律调节应激激素分泌，从而维持体内稳态。尽管啮齿动物研究和数学模型已阐明了超日节律脉冲性的机制，但缺乏对HPA轴动力学的人类特异性定量描述。在此，研究人员分析了来自一组健康人的24小时高频激素谱，以量化促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇（CORT）节律的个体间变异性，并校准了一个人类HPA轴的基础数学模型。该模型再现了关键的人类特异性特征，包括在觉醒时达到峰值的不对称昼夜节律，以及周期比啮齿动物更长的超日节律振荡。研究人员表明，垂体与肾上腺之间负反馈的简化表征足以产生超日节律脉冲性，该脉冲性在模型中通过Hopf分岔出现。计算模拟进一步展示了不同强度、持续时间和时机的理想化应激源如何扰动HPA轴动力学，为理解临床环境中观察到的异质性应激反应提供了理论基础。该研究为人类HPA轴调节提供了一个定量的概念验证框架，为理解激素节律的个体变异性和稳健性背后的潜在机制提供了见解。
**论文解读：人类下丘脑-垂体-肾上腺轴超日节律脉冲性与应激反应的数学建模研究**
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是维持机体稳态的核心神经内分泌系统，通过分泌应激激素（如皮质醇）调节代谢、心血管功能及免疫反应。HPA轴活动呈现昼夜节律（约24小时周期）与超日节律（周期短于24小时）的双重振荡模式，其中超日节律脉冲性在啮齿动物中已被证实源于垂体-肾上腺延迟负反馈环路。然而，既往数学模型多基于动物数据，缺乏对人类HPA轴动态特性（如较长的超日节律周期、觉醒时峰值的不对称昼夜节律）的定量描述，也未能系统解析应激源特征对激素动力学的影响。这种人类特异性定量框架的缺失，限制了对临床应激反应异质性的机制理解。因此，本研究旨在通过分析健康人群的高频激素数据，校准一个最小化的人类HPA轴数学模型，并利用该模型探索超日节律产生的机制及应激扰动下的动态响应。
研究人员收集了10名健康受试者（9男1女，平均年龄37岁，平均BMI 25.9 kg/m2）24小时血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇（CORT）数据，采样间隔为10分钟（n=3）或20分钟（n=7），数据来自已发表的研究。主要技术方法包括：①小波分析（pyBOAT软件）对超日节律周期进行时频表征；②余弦拟合与周期图分析以验证周期性；③构建延迟微分方程模型，刻画垂体-肾上腺负反馈环路（CRH作为外源驱动函数）；④利用PINTS库中的协方差矩阵自适应进化策略进行个性化参数估计；⑤使用DDE-BIFTOOL进行分岔分析，确定振荡解存在的参数区域；⑥通过计算机模拟不同类型应激源（强度、持续时间、时机变化）对激素动力学的影响。所有分析均在Python环境完成，模型代码与数据已公开。
**3.1 人类HPA轴激素超日节律的变异性**
通过对24小时ACTH和CORT谱的小波分析，研究人员发现所有受试者均呈现规则的脉冲式分泌，超日节律周期范围在100-250分钟之间（多数个体单一主周期，部分存在次级峰）。时滞互相关分析显示，CORT平均滞后于ACTH约13.8±8.6分钟，证实了垂体-肾上腺反馈的时序关系。
**3.2 垂体-肾上腺反馈环路重现人类HPA轴的异质性节律行为**
研究人员将模型分别拟合至每名受试者的激素数据，模型成功复现了包括超日节律周期、昼夜不对称调节及个体间振幅/相位差异在内的动态特征。参数分布估计显示，反馈强度（Hill系数、敏感性）及昼夜驱动参数存在个体差异，而留一法交叉验证（LOO-CV）提示模型具有较好的泛化能力（平均预测误差比约1.5），表明该结构可能捕捉了共享的动态核心。
**3.3 垂体-肾上腺反馈环路支撑自我维持的超日节律**
将昼夜驱动设为恒定值时，模型在中等水平CRH（10 AU）下产生自持超日节律振荡，而低/高水平CRH则导致稳态浓度，提示超日节律可不依赖昼夜输入。双参数分岔分析表明，振荡解仅在反馈延迟和CRH输入处于限定的参数区域（延迟约22分钟，CRH中等强度）内存在，且通过Hopf分岔产生。脉冲性CRH输入模拟表明，ACTH/CORT的固有超日节律在中等CRH水平下不受外源周期强迫影响，CRH仅起调幅作用而非脉冲发生器。
**3.4 模型重现心脏手术的激素动态反应**
以冠状动脉旁路移植术（CABG）患者观察到的三类动态表型（单次大脉冲、增频增幅脉冲、高基线维持脉冲）为案例，研究人员改变模拟应激源的形态（平台型、渐升渐降型、持续平台型），发现不同CRH扰动模式分别导致短暂升高后缓慢恢复、较快恢复节律、以及在高基线维持脉冲性等动态响应，定性复现了临床所见异质性，说明应激源动力学特征足以解释部分表型差异。
**3.5 动态应激反应对应激时机的敏感性**
固定应激强度（150 AU）并改变发生时相（昼夜相位与超日节律相位），模拟结果显示：应激发生在昼夜节律谷底时，CORT峰值增幅和曲线下面积（AUC）变化最大；而在昼夜峰值时响应最小。超日节律相位的影响相对较小，但昼夜上升期对应激后超日节律上升相和谷底相的反应增强。应激持续时间延长会放大响应差异，但超过1小时后效应饱和。改变应激强度与固定时间的结果类似，表明应激到达的日间时相比其强度或持续时间更具决定性意义。
**讨论与结论**
该研究首次提供了经人类数据校准的、最小结构的HPA轴数学模型，能够同时再现超日节律脉冲性、昼夜不对称性、个体变异及应激动态响应。分岔分析揭示CRH昼夜驱动使系统工作点以24小时周期往复穿越振荡区边界，个体间差异可能与其相对边界的距离有关。模拟表明，应激反应的相位依赖性显著，相同应激源在激素峰值和谷底时触发不同强度的响应，这为理解临床应激反应异质性和设计干预时机提供了理论依据。研究局限性包括：样本量小（n=10）、缺乏睡眠-觉醒数据、未纳入AVP及下丘脑反馈等协同通路，参数可辨识性有待进一步多尺度验证。未来需在更大规模队列中验证模型，整合睡眠及多内分泌轴信息，并关联临床结局，以推动其在精准医学中的应用。研究结论强调，HPA轴超日节律由延迟负反馈产生，CRH作为外源调节因子而非振荡发生器；应激反应强烈依赖于内源性节律相位，这为激素时间序列分析和临床干预时间优化提供了新见解。
