KCND3 选择性过滤区变体导致脊髓小脑性共济失调 19/22 型及 KV4.3 功能丧失

《Movement Disorders》：Selectivity Filter KCND3 Variant Causes Spinocerebellar Ataxia 19/22 and KV4.3 Functional Loss

　　

摘要

背景

小脑脊髓性共济失调19/22型（SCA19/22）是一种罕见的常染色体显性神经退行性疾病，由编码K_V4.3钾离子通道的KCND3基因变异所致。虽然大多数致病变异导致功能缺失（LOF），但此前尚未在该通道的选择性过滤器——一个对离子选择性至关重要的结构域——中发现致病变异。

目的

阐明同卵双胞胎出现严重早发性小脑性共济失调和神经发育障碍的遗传病因及功能缺失（LOF）机制。

方法

我们评估了一对表现为早发性小脑性共济失调、发育迟缓和认知障碍的双胞胎。全外显子组测序（WES）发现了一个KCND3 c.1103T>C (p.L368P)变异。功能影响通过HEK293T细胞蛋白表达、Xenopus卵母细胞电生理学以及结构同源建模进行评估。

结果

WES在"TLGYG"选择性过滤器序列中鉴定出一个杂合性新发p.L368P变异。建模预测孔道半径减小，阻碍钾离子通透。生化分析显示蛋白表达显著降低且转运功能受损。电生理记录证实钾离子电流完全丧失，并对野生型K_V4.3电流产生强烈的显性负效应。临床上，双胞胎表现出严重的智力障碍、发育迟缓和脑萎缩伴脑桥变平，未伴发癫痫。

结论

鉴定出K_V4.3选择性过滤器中的首个致病变异，凸显了该结构域在通道蛋白稳态和离子电导中的关键作用。p.L368P变异产生显著的功能缺失表型，并拓宽了SCA19/22的临床表型谱，表明过滤器的结构完整性是决定疾病严重程度的关键因素。? 2026 国际帕金森病和运动障碍学会。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者提出合理请求后获取。这些数据包括原始电生理记录和临床评估摘要。