帕博利珠单抗用于早期ER阴性、HER2正常乳腺癌治疗前后的安全性、治疗实施与病理学缓解

《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Safety, treatment delivery, and pathological response before and after pembrolizumab implementation for early ER-negative, HER2-normal breast cancer

　　

背景：帕博利珠单抗已成为早期雌激素受体（estrogen receptor, ER）阴性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER₂）正常早期乳腺癌（early breast cancer, eBC）的标准新辅助全身治疗（neoadjuvant systemic therapy, NST）。电子健康记录（electronic health record, EHR）数据可能支持对其在常规诊疗中实施情况的真实世界评估。

患者与方法：利用丹麦东部的中枢化EHR数据，研究人员识别了接受NST的成人ER阴性、HER₂正常eBC患者。患者根据治疗开始时间分组：帕博利珠单抗实施前（2021年4月至2022年6月；比较组）或实施后（2023年4月至2024年6月；研究组）。研究人员比较了治疗暴露、不良事件（adverse events, AEs）——包括来自实验室数据、临床记录和提示AE的用药，以及来自病理记录的病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）。随访在手术、进展或死亡后200天结束。人工验证包括50例患者。

结果：在纳入的210例患者中，109例属于研究人群，101例属于比较人群。基线特征大致相似。帕博利珠单抗接受率为77%对0%，卡铂省略在实施后较少见（7%对47%）。在新辅助全身治疗期间，研究组77例患者（71%）和比较组66例患者（65%）观察到3/4级AEs。在新辅助治疗期间，18例接受帕博利珠单抗的研究组患者（21%）疑似发生3/4级自身免疫性疾病，比较组无此类事件，未发现5级AEs。研究组74例（68%）达到pCR，而比较组为49例（49%）。人工验证显示，在解决少量数据处理错误后，结构化数据完整性较高，但也发现了缺失数据。

结论：将帕博利珠单抗纳入新辅助全身治疗后，早期ER阴性、HER₂正常乳腺癌（breast cancer, BC）患者的pCR比例更高，同时毒性也更高。

论文解读

**研究背景与目的**

病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）率与新辅助全身治疗（neoadjuvant systemic therapy, NST）后早期乳腺癌（early breast cancer, eBC）的无事件生存和总生存改善相关，并被用作雌激素受体阴性（ER-negative）、人表皮生长因子受体2正常（HER₂正常）eBC长期临床结局的替代标志物。基于丹麦药物委员会2023年4月的决策，丹麦国家临床指南推荐包含表柔比星和环磷酰胺（epirubicin and cyclophosphamide, EC）、紫杉醇、卡铂和帕博利珠单抗的方案作为ER阴性、HER₂正常eBC的NST。程序性细胞死亡蛋白1检查点抑制剂帕博利珠单抗的加入基于KEYNOTE-522试验结果，该试验显示帕博利珠单抗组pCR率和总生存均改善，但不良事件（adverse events, AEs）更频繁，尤其是免疫相关AEs（immune-related AEs, irAEs）需要密切监测。由于随机对照试验结果的外部有效性可能因研究人群选择而异，补充性真实世界数据可用于生成真实世界证据，以覆盖临床中所见的完整患者队列。丹麦药物委员会也建议在帕博利珠单抗获批后进行数据收集以监测pCR结局和安全性。因此，本研究利用电子健康记录（electronic health record, EHR）数据，比较在丹麦将帕博利珠单抗纳入标准治疗前后两个时期ER阴性、HER₂正常eBC的NST安全性和有效性结局。主要目的是描述和比较通过结构化实验室数据、非结构化EHR文本（临床记录）和提示AE的药物处方模式所捕获的AE；次要目的是描述两个人群NST后的pCR比例。该研究发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》。

**主要技术方法**

研究人员利用丹麦东部所有治疗乳腺癌的公立医院的集中式EHR数据库，筛选2016年1月至2024年6月期间有乳腺癌诊断编码且在肿瘤科有至少一次接触的成人患者，进一步识别2021年4月至2024年6月期间在丹麦首都大区接受至少一次NST剂量、病理亚型为ER阴性、HER₂正常的患者。研究人群为2023年4月1日至2024年6月30日开始治疗者，比较人群为2021年4月1日至2022年6月30日的时间平移匹配窗口。数据包括抗肿瘤治疗、支持性药物、治疗计划、实验室结果和病理记录。采用手动审查自由文本临床记录来获取结构化字段未捕获的AE和绝经状态，使用定制规则型R函数提取ECOG体能状态，随访至术后200天或进展/死亡。人工验证50例患者，比较图表审查值与源数据库提取值。

**研究结果**

**基线/指数特征**

所有纳入患者均为女性，约一半为绝经后。比较人群中HER₂低表达比例较高（98%对88%），其他基线特征两组无显著差异。两组各有约2%为ER低表达。比较人群有更多患者因数据缺失需注意，但总体基线特征大致相似。

**抗肿瘤治疗特征**

帕博利珠单抗在实施后仅有研究人群接受（84/109，77%），比较人群为0%。卡铂省略在研究人群较少见（7%对47%）。研究人群紫杉醇和卡铂的相对累积剂量和相对剂量强度较高，而环磷酰胺和表柔比星在两个人群间相近。研究人群中33%接受至少一次辅助治疗，比较人群为44%。

**不良事件**

在新辅助治疗期间，研究人群77例（71%）发生3/4级AE（共109个事件），比较人群66例（65%）（共73个事件）。完整随访期内，研究人群81例（74%）发生3/4级AE，比较人群69例（68%）。研究人群中18例（占接受帕博利珠单抗的84例的21%）疑似发生3/4级自身免疫性疾病，包括肝炎、肾炎、肺炎、结肠炎、皮炎、甲状腺炎等，比较人群无此类事件，且未发现5级AE。结构化实验室AE显示贫血、丙氨酸转氨酶升高、低白蛋白血症等在研究人群更常见；肌钙蛋白检测在研究人群更频繁（71%对4%），升高比例分别为29%和0%。

**病理学治疗反应和TILs**

研究人群pCR率为68%（74/109），比较人群为49%（49/101）。两组各有1例因快速进展死亡未手术。手术标本中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）评估在研究人群较少（17%对34%），但评估报告中TILs≥30%的比例较高（26%对12%）。

**数据验证**

人工验证发现70个算法推导变量与手动审查的差异，其中25个源于编码逻辑实施错误（包括4个同步双侧肿瘤分期错误），45个与数据可用性或EHR界面限制有关（如门诊处方未显示在汇总字段中）。147个初始差异归因于人工抽象输入错误。定制R函数提取ECOG体能状态与人工抽象在210例中206例一致（98%），4个差异均为人工抽象错误。

**讨论与结论**

讨论部分指出，pCR率从比较人群的49%提高到研究人群的68%，说明帕博利珠单抗进入标准NST后真实世界有效性改善。但研究人群也接受了更多卡铂和紫杉醇，且存在与时期相关的潜在未测量混杂因素，因此结果应解释为实施的整体治疗策略而非帕博利珠单抗单独效应。毒性负担增加，包括21%接受帕博利珠单抗的患者发生疑似严重irAE，与KEYNOTE-522试验中13%相比更高，可能反映了更大人群、更高中位年龄和更完全的不良事件捕获。研究优势在于使用与临床决策相同的EHR系统，覆盖丹麦约一半人口，结构化数据缺失率低，可重复性强。但局限性包括：非结构化数据可靠性不均，轻症AE记录不全，可能导致毒性估计偏倚；自身免疫性疾病仅在研究人群报告，存在检测偏倚可能；治疗中断使剂量强度指标可能掩盖实际暴露差异。

结论：与帕博利珠单抗引入前相比，在引入后接受NST的早期ER阴性、HER₂正常乳腺癌患者表现出更高的pCR率和更高的毒性负担，包括疑似免疫介导的不良事件。由于化疗实施也在不同时期存在差异，更高的pCR率应被解读为反映了所实施的治疗策略，而非帕博利珠单抗单独作用。本研究还表明，来自丹麦东部乳腺癌治疗医院的EHR和病理数据可支持对明确临床或病理亚型患者的可重复识别，以及治疗实施、支持性用药、实验室AE和pCR等病理编码结局的详细记录。基于关键词的提取可支持简单字符串变量（如体能状态）的提取，而非结构化AE的确定仍需人工临床审核。