综述：苯并吡喃骨架的非常规与可持续合成方法研究进展

《The Chemical Record》：Advances in Unconventional and Sustainable Synthetic Approaches to Benzopyran Scaffolds

　　

苯并吡喃骨架是一类用途广泛的杂环化合物家族，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物和功能分子中。为响应日益增长的环境与法规需求，开发以可持续性和低影响条件为核心的合成策略已成为现代杂环化学的中心议题。因此，本综述对过去8年间报道的构建苯并吡喃衍生结构——包括香豆素、黄酮、色酮、色烯和色烷——的低影响方法进行了全面且批判性的分析。研究人员系统地整合了赋能技术，如微波辐射(microwave irradiation)、可见光光催化(visible-light photocatalysis)、连续流系统(continuous-flow systems)和超声激活(ultrasound activation)，以及涉及生物催化(biocatalysis)、多组分反应(multicomponent reactions, MCRs)、可回收多相催化(recyclable heterogeneous catalysis)和替代溶剂——包括低共熔溶剂(deep eutectic solvents, DES)和离子液体(ionic liquids, ILs)——的化学策略。本综述着重强调了选择性、效率和催化剂可重用性方面的进展，也指出了某些局限性。通过将这些方法置于各类苯并吡喃骨架的背景下加以分析，本综述为苯并吡喃合成中可持续工具的合理整合提供了重要基础，并展望了未来研究方向，从而提升其工业与制药相关性。

2 应用于苯并吡喃合成的非常规方法

该部分概述了可见光光氧化还原催化、微波辐射、超声化学、机械化学、连续流化学、电化学、多相催化以及替代溶剂等多种非常规策略在苯并吡喃骨架构建中的应用优势与绿色化学意义。

2.1 光驱动策略

可见光光催化可在室温等温和条件下通过单电子转移生成自由基物种，具有高选择性和良好官能团耐受性。2.1.1 香豆素：主要通过肉桂酸衍生物的环化实现，如Ir₂(ppy)₄Cl₂催化的E-to-Z异构化/环化、氧杂蒽酮光催化结合Selectfluor氧化、2,6,4-三芳基吡喃盐无金属光催化等策略；此外还有通过Wittig反应与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯烷基化的一锅两步法合成3-烷基香豆素。2.1.2 色满-4-酮：主要经由2-(烯丙氧基)芳基醛的自由基串联环化，采用N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺、芳基亚磺酸、α-羰基烷基溴、α-溴代酮、溴二氟乙酰胺/酯、肟醚、羧酸、草氨酸等多样化自由基前体，在Eosin Y、fac-Ir(ppy)₃、4-CzIPN等光催化剂或无需光敏剂的条件下构建C3位官能化衍生物。2.1.3 色烷：通过不饱和底物的分子内环化，如亚磺酸/磺酰氯/亚磺酸钠介导的磺酰化环化、ZnIn₂S₄半导体光催化、高价碘物种及FABI试剂参与的氟磺酰化等，得到结构多样的色烷。2.1.4 色酮：多以2-羟基苯基烯胺酮与二有机基二硒醚、N-芳基甘氨酸、α-重氮酯、元素硒/硫、N-三氟乙氨基吡啶盐、CF₃Br等试剂经光环化/官能化实现。2.1.5 黄酮：通过Mes–Acr–MeClO₄催化的脱氧环化或玫瑰红敏化的查尔酮光环化获得。

2.2 微波辅助反应

微波辐射提供均相快速体积加热，显著缩短反应时间并提高效率。2.2.1 色酮：丙基膦酸酐(T3P)介导烯胺酮环化、DBU促进的γ-炔基-1,3-二酮串联反应构建苯并[c]氧杂蒽酮及环庚[b]色酮，以及2-苄基色酮的合成。2.2.2 黄酮：ZnO纳米粒子无溶剂条件下催化1-(2-羟基苯基)-3-芳基-1,3-丙二酮环化脱水。2.2.3 色烯：多种农业废弃物提取介质（如石榴皮灰WEPPA、芒果皮灰WEMPA）及磁性纳米催化剂（Fe₃O₄.LDH.Mg、Fe₃O₄@C–SO₃H）促进的多组分反应高效合成2-氨基-4H-色烯、四氢苯并[b]吡喃和苯并[f]色烯衍生物。

2.3 超声作为过程强化手段

超声空化产生局部高温高压热点，加速反应速率。2.3.1 香豆素：稻壳灰衍生催化剂RHA–SiO₂(NPs)–BO₃H₃催化合成香豆素-3-羧酸、AI-SBA-15负载钴催化剂合成3-肉桂酰香豆素、双频超声辅助合成3-苯基香豆素以及Fe₂O₄@PrS–SO₃H磁性纳米粒子催化Pechmann缩合。2.3.2 色烯：MgFe₂O₄纳米粒子、CuI-石墨烯纳米复合物等催化多组分缩合高效合成色烯衍生物。

2.4 机械化学方法

机械力直接传递能量，实现无溶剂或微量溶剂研磨反应。2.4.1 色酮：无金属无氧化剂的硫/硒氰酸酯官能化色酮合成、尿素-过氧化氢介导的Algar–Flynn–Oyamada反应、TsOH·H₂O催化液体辅助研磨合成2-氨基-3-氰基-4H-色烯、Yb₂O₃催化的C–F键活化脱氟酰化以及FeCl₃/纳米纤维素体系催化的亲电串联环化/脱水酰化。2.4.2 黄酮：Ni(BF₄)₂/DABCO/葫芦脲体系在球磨条件下实现异黄酮的镍催化级联芳基化。2.4.3 色烯：胺功能化磁性纳米催化剂NH₂@SiO₂@Fe₃O₄及Fe₃O₄@SiO₂@KIT-6–NH₂@Schiff碱型磁性纳米催化剂促进的多组分反应。

2.5 连续流方法

连续流技术具有传热传质效率高、参数控制精确等优势。2.5.1 香豆素：K₂CO₃与脂肪酶TL IM双催化床串联微反应器合成含糖香豆素衍生物；另一项工作在高温高压HPFA反应器中实现水杨醛/2-羟基苯乙酮与二氧杂环己酮衍生物的环化。

2.6 电化学方法

以电子作为氧化还原试剂，减少化学计量氧化剂/还原剂的使用。2.6.1 色烷：通过“池外”电解生成高价碘介体实现酚醚的分子内氟芳基化合成3-氟色烷；另有电解条件下二苯二硒介导的硒基色烷合成。2.6.2 色烯：恒电位电解在水介质中合成色烯并[2,3-d]嘧啶。

2.7 多相催化方法

多相催化剂可回收、易分离，环境友好。2.7.1 香豆素：硫酸化钨酸盐无溶剂催化水杨醛与β-酮酯缩合合成3-酰基香豆素。2.7.2 色酮：Amberlyst15催化合成4H-色烯-4-酮、Keggin型杂多酸/硅铝复合物无溶剂催化合成黄酮/黄烷酮。2.7.3 黄酮：香蕉皮灰(MMPA/MCPA)室温有氧催化2-羟基查尔酮环化、Pd(0)/二甲双胍功能化氧化石墨烯磁性纳米粒子在离子液体[BMIM]PF₆中催化多组分羰化。2.7.4 色烯：Fe₂O₄/Mg(OH)₂、MNPs@Cu、木贼粉/灰等天然催化剂促进的4H-色烯多组分合成。此外，漆酶-TEMPO共固定化双功能杂化催化剂和钒依赖氯过氧化物酶(CiVCPO)等生物催化策略也被用于香豆素和3-卤代色酮的合成。

2.8 替代和可持续溶剂及无溶剂方法

离子液体、低共熔溶剂、甘油、1,3-丙二醇、水、PEG-400等绿色介质及无溶剂条件不仅降低环境影响，还可影响反应途径与选择性。2.8.1 香豆素：[HMIM]Br离子液体介质中Knoevenagel缩合/内酯化、氯化胆碱/L-(+)-酒石酸低共熔溶剂促进的Pechmann缩合、NH₄HCO₃催化的无溶剂合成3,4-二取代香豆素。2.8.2 色酮：乙醇中TCCA氧化活化二苯二硒实现异黄酮的有机硒化。2.8.3 黄酮：无溶剂条件下PhSe自由基介导炔丙胺的串联环化、甘油/杂多酸PMo体系环化脱水、湿1,3-丙二醇中β-苯氧基炔酮的区域选择性环化、水中Cs₂CO₃促进的黄烷酮/黄酮合成、PEG-400/I₂体系及正戊醇/分子碘体系合成黄酮。2.8.4 色烯：乙醇中无催化剂一锅多组分合成4H-色烯衍生物。

3 结语与展望

2018–2026年间苯并吡喃可持续合成方法呈现从传统加热和挥发性有机溶剂向新型活化源、可回收催化体系和替代反应介质转变的趋势。可见光催化应用最广，微波和超声主要作为过程强化手段，机械化学在惰性键活化和复杂级联反应中展现了不可替代的作用。当前挑战包括对氧化剂/自由基前体的依赖、机理研究不足、规模化受限以及底物范围多集中于简化模型底物。未来需整合多种可持续工具，并结合机器学习辅助优化和生物质衍生试剂以推动该领域发展。