两个Pth1r基因敲除的出生后小鼠模型重现了Blomstrand软骨发育不良的肢体表型

《Scientific Reports》：Two postnatal mouse models with Pth1r deletion reproduce limb phenotype for Blomstrand chondrodysplasia

　　

摘要

布洛姆斯特兰德软骨发育不全（BOCD）是一种致死性常染色体隐性遗传病，其特征为骨骼和面部畸形，由甲状旁腺激素1受体基因（PTH1R）的功能缺失变异所致。由于BOCD会导致人类胚胎致死，因此需要动物模型来研究PTH1R信号通路在出生后各阶段的详细作用。迄今为止，仅报道了一种使用^ERT2Col2-Cre驱动子的诱导型Pth1r敲除模型。在本研究中，我们生成了两种额外的诱导型模型：Acan-Cre^ERT2;Pth1r^fl/fl;Tomato^fl/+和Gli1-Cre^ERT2;Pth1r^fl/fl;Tomato^fl/+突变体，其驱动子在骨骼研究中已被广泛应用。两种突变体均表现出侏儒症，股骨和胫骨长度缩短。MicroCT和组织学分析显示，突变体表现出骨骺发育不全，肥大软骨细胞增多，且正常生长板结构丧失。通过检测Tomato阳性细胞进行谱系追踪，证实了这些重组细胞对表型的贡献。在Acan-Cre^ERT2模型中，突变体骨骺中软骨细胞标志基因的表达降低。在Gli1-Cre^ERT2模型中，在幼体阶段（出生后第3天诱导，4周）和成体阶段（出生后第21天诱导，12周）均观察到生长板完全丧失。综上所述，这些结果表明我们的Pth1r敲除模型复现了BOCD的关键表型，并为研究出生后PTH1R信号通路提供了互补工具。