曲美他嗪对帕博利珠单抗所致心脏损伤的保护作用：生化及免疫组化评估

《Scientific Reports》：Protective effects of trimetazidine against pembrolizumab-induced cardiac injury: biochemical and immunohistochemical evaluation

　　

摘要

帕博利珠单抗是一种靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点抑制剂，已显著改善了癌症治疗效果，但可能引发与氧化应激、炎症和细胞凋亡相关的免疫相关心脏毒性。曲美他嗪是一种具有抗氧化和心脏保护特性的代谢调节剂。本研究旨在探讨曲美他嗪对帕博利珠单抗诱导的心脏损伤的保护作用。将24只雄性Wistar大鼠随机分为四组（每组n=6）：健康对照组（HG）、曲美他嗪组（TMZ，5 mg/kg/天）、帕博利珠单抗组（PBZ，5 mg/kg/天）以及曲美他嗪联合帕博利珠单抗组（TZPZ）。各组连续给药7天。实验结束后，分析心肌组织中的丙二醛（MDA）、总谷胱甘肽（tGSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）。同时测定血清心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平。采用8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）和裂解的Caspase-3染色进行免疫组织化学检测，评估氧化性DNA损伤和细胞凋亡情况。结果表明，帕博利珠单抗显著升高了心肌MDA、IL-1β、IL-6及血清cTnI水平，同时显著降低了tGSH、SOD和CAT水平（均p<0.001）。在PBZ组中观察到严重的8-OHdG免疫阳性及中度的Caspase-3免疫阳性。曲美他嗪处理显著降低了MDA水平，并改善了tGSH、SOD和CAT水平。此外，它还抑制了促炎细胞因子的产生，降低了血清cTnI水平，并显著减少了8-OHdG和Caspase-3的免疫反应性（均p<0.001）。健康对照组与单独使用曲美他嗪组之间未见显著差异。曲美他嗪减轻了帕博利珠单抗诱导的心脏损伤，伴随氧化应激、炎症、氧化性DNA损伤和细胞凋亡的降低。这些发现表明，曲美他嗪可能作为一种有前景的辅助心脏保护策略，用于预防帕博利珠单抗相关的心脏毒性。仍需进一步的机制研究和临床研究以确认这些发现，并促进其向临床实践的转化。