《Communications Biology》：The vicious cycle of SASP and inflammaging promotes aging and age-related diseases
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衰老细胞在衰老组织中积累，并分泌一系列复杂的生物活性因子，改变周围环境。短暂信号传导虽可支持组织修复，但持续活性驱动慢性低度炎症并促进年龄相关疾病。这些因子可将损伤传播至邻近细胞并破坏免疫平衡，形成自我强化循环。研究人员将这些特征整合为一个三维框架，包括双重性
衰老细胞在衰老组织中积累，并分泌一系列复杂的生物活性因子，改变周围环境。短暂信号传导虽可支持组织修复，但持续活性驱动慢性低度炎症并促进年龄相关疾病。这些因子可将损伤传播至邻近细胞并破坏免疫平衡，形成自我强化循环。研究人员将这些特征整合为一个三维框架，包括双重性、恶性循环和组织特异性，以指导情境匹配治疗。本综述讨论了衰老细胞在衰老过程中如何影响组织功能、其有害效应的潜在机制，以及限制这些效应的新兴策略。
**衰老相关分泌表型（SASP）与炎症衰老（Senescence-associated secretory phenotype (SASP) and inflammaging）**
**SASP的特征与功能双重性**：SASP具有情境依赖和时间动态效应。早期衰老细胞分泌的SASP可通过募集巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞清除受损或癌前细胞，发挥肿瘤抑制屏障作用；同时，血管内皮生长因子（VEGF）和血小板源性生长因子-AA（PDGF-AA）等组分支持伤口愈合和组织再生。然而，当衰老细胞持续存在、SASP长期活跃时，其作用转为致病性：白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、基质金属蛋白酶（MMPs）等促炎介质升高，形成促炎微环境，导致慢性组织炎症、干细胞耗竭和器官功能衰退，并促进肿瘤恶性转化、转移及治疗抵抗。
**炎症衰老概述**：炎症衰老由免疫功能障碍、细胞衰老、代谢失衡和微生物组变化等内在及外在因素共同驱动，是心血管疾病、2型糖尿病、肌少症和阿尔茨海默病等多种年龄相关疾病的共同病理基础。其中，SASP被认为是炎症衰老的主要驱动因素，其与免疫衰老相互强化，形成所谓“免疫-炎症衰老轴”。
**SASP与炎症衰老的恶性循环（The vicious cycle of SASP and inflammaging）**
**引发更广泛的炎症反应**：SASP通过持续释放促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶，降低炎症激活阈值，将炎症信号传播至邻近细胞和远处组织，从而放大炎症级联反应，建立并维持炎症衰老特有的持续性炎症微环境。
**诱导旁分泌衰老**：SASP不仅以自分泌方式强化衰老状态，还通过旁分泌信号诱导邻近非衰老细胞进入衰老表型。转化生长因子-β（TGF-β）、IL-1、IL-6和IL-8在此过程中发挥多重作用，其中IL-1α通过自分泌激活NF-κB，促进IL-6和IL-8表达，形成正反馈回路。SASP相关损伤相关分子模式（DAMPs）如活性氧（ROS）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）还可介导旁观者效应，增加组织内衰老细胞负荷。动物实验证实，仅移植少量衰老细胞即可诱导年轻小鼠出现系统性退行性变化和炎症。
**募集免疫细胞并诱导免疫衰老**：SASP趋化因子可募集中性粒细胞、单核/巨噬细胞和NK细胞至衰老细胞部位。在衰老细胞负荷过高或免疫系统老化时，免疫清除效率下降，持续募集的免疫细胞反而加剧炎症。SASP活化的巨噬细胞释放IL-1β、IL-6和TNF-α，并发生糖酵解增强、线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）减少的代谢重编程，形成代谢-免疫-炎症循环。此外，SASP可诱导T/B淋巴细胞衰老及NK细胞功能障碍，导致免疫监视减弱，形成炎症、衰老和免疫抑制相互促进的恶性循环。
**先天免疫通路的持续激活**：SASP因子可激活Toll样受体（TLRs）、Nod样受体（NLRs）、干扰素通路和NF-κB。衰老细胞释放的HMGB1、基因组DNA片段和S100蛋白等DAMPs进一步激活免疫细胞中的TLRs和炎症小体。SASP细胞因子提供启动信号，ROS等应激信号提供激活信号，共同刺激NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18释放，将瞬时防御反应转化为慢性炎症程序。
**自我强化循环**：SASP通过释放促炎介质驱动炎症衰老；炎症衰老通过持续细胞因子刺激和氧化应激加速DNA损伤并促进衰老，同时免疫功能障碍削弱衰老细胞清除，延长SASP活性。这种双向作用形成正反馈回路，放大组织损伤、耗竭再生能力，为年龄相关病理创造适宜环境。
**SASP和炎症衰老的情境依赖效应（Context-dependent effects of SASP and inflammaging）**
**细胞来源特异性**：不同衰老细胞类型分泌不同SASP谱。衰老成纤维细胞分泌IL-6、IL-8和MMPs，促进上皮增殖和肿瘤侵袭；衰老间充质干细胞影响再生和免疫调节；衰老胶质细胞通过促进tau聚集和炎症小体激活驱动神经退行性变；衰老内皮细胞分泌粘附分子、血管生成因子和TGF-β家族成员，引起炎症、纤维化和血管重塑；衰老角质形成细胞分泌MMPs和趋化因子，导致皮肤慢性炎症和色素紊乱；衰老软骨细胞释放MMP-13和ADAMTS及IL-1β，驱动软骨破坏；衰老肝细胞分泌IL-6，可能具有抗肿瘤作用。
**组织/器官特异性**：SASP驱动的炎症衰老在骨骼、血管、神经、代谢、肝、肾和皮肤系统中表现各异。关节中衰老软骨细胞和骨细胞分泌IL-1β、IL-6和MMP-13，加速软骨和骨基质降解，导致骨关节炎和骨质疏松。心血管系统中衰老内皮细胞和平滑肌细胞分泌的SASP促进白细胞募集、血管重塑和斑块不稳定。神经系统中衰老星形胶质细胞和小胶质细胞产生的IL-1β、IL-6和TNF-α形成神经炎症微环境，驱动突触功能障碍和认知衰退。代谢组织中衰老脂肪细胞分泌IL-6、IL-1β和MCP-1，诱导代谢炎症和胰岛素抵抗。肝、肾衰老细胞分泌TGF-β和IL-6，导致纤维化和器官功能障碍。皮肤中衰老成纤维细胞和角质形成细胞分泌IL-8和MMPs，降解细胞外基质并改变干细胞龛。
**时间和疾病阶段依赖性**：SASP在急性损伤早期具有保护功能，如皮肤伤口愈合中短暂衰老的角质形成细胞和成纤维细胞分泌PDGF和VEGF促进血管生成和再生，随后细胞被清除使SASP恢复基线。若衰老细胞清除失败，持续SASP则导致慢性炎症、免疫耗竭和旁观者衰老。在癌症中，SASP早期激活抗肿瘤免疫，晚期促进调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）募集，介导免疫逃逸和侵袭。
**微环境依赖性**：在纤维化龛位中，富含TGF-β的SASP促进胶原沉积和组织硬化；在肥胖或老年脂肪组织中，趋化因子丰富的SASP募集并激活巨噬细胞，升高全身IL-6和C反应蛋白（CRP）水平。相比之下，年轻微环境可通过抗炎信号和有效免疫清除抵消SASP的有害影响。中枢神经系统因免疫豁免特性对低水平SASP高度敏感，而肌肉中衰老成纤维细胞易被巨噬细胞清除。再生能力高的器官（如肝脏）可修复SASP诱导的损伤，而软骨和神经元等低再生能力组织则累积不可逆损害。
**情境依赖性的机制基础（Mechanistic basis for context-dependency）**
**细胞衰老的异质性触发因素**：细胞衰老可由DNA损伤、端粒缩短、氧化应激、线粒体功能障碍、癌基因激活和表观遗传改变等内在刺激，以及放疗、化疗、细胞因子暴露、代谢应激和细胞重编程等外在刺激触发。不同刺激产生不同衰老表型和SASP组成，解释SASP在急性损伤修复中的有益作用与持续应激下的有害作用。
**衰老过程中SASP的多种细胞来源**：几乎全部细胞类型均可发生衰老，包括基质细胞、免疫细胞、上皮细胞和组织特异性细胞群。不同来源的SASP谱虽有差异，但多数汇聚于慢性炎症、组织重塑和再生障碍等共同结局。
**调控SASP输出的不同分子通路**：DNA损伤反应（DDR）通过激活p53和p21介导细胞周期阻滞并启动SASP，但p53缺失时GATA4/NF-κB轴仍可独立驱动SASP。NF-κB是SASP转录的主要调节因子，受ATM-IκB激酶轴及IL-1α正反馈调控。mTOR通过增强IL-1α mRNA翻译促进SASP，雷帕霉素可抑制此过程。cGAS-STING通路感知胞质DNA片段，诱导I型干扰素、IL-6和TNF。NLRP3炎症小体促进IL-1β和IL-18成熟。p38 MAPK增强NF-κB介导的SASP基因表达。JAK/STAT通路介导IL-6下游促炎和促衰老信号。PI3K/AKT通过mTORC1促进SASP，自噬则通过清除有害细胞成分抑制SASP。此外，NRF2介导的氧化还原控制、表观遗传重塑、非编码RNA调控和Polycomb蛋白介导的转录抑制共同塑造SASP的动态和情境依赖性。
**SASP和炎症衰老在衰老及年龄相关疾病中的作用（SASP and inflammaging in aging and age-related diseases）**
**骨关节炎和骨质疏松**：衰老软骨细胞、滑膜成纤维细胞和骨细胞分泌IL-1β、IL-6、IL-8和MMP-13，驱动软骨降解、关节炎症和骨重塑缺陷，并敏化伤害感受器引起疼痛。清除衰老细胞可减轻炎症和疼痛，证实SASP和炎症衰老的因果作用。
**动脉粥样硬化和心血管疾病**：衰老内皮细胞和泡沫细胞分泌富含IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α及粘附分子VCAM-1的SASP，促进单核细胞募集、内皮功能障碍和血管重塑，蛋白酶介导的纤维帽降解削弱斑块稳定性。循环IL-6和TNF-α水平升高与老年人心血管死亡率显著相关。
**神经退行性疾病**：衰老星形胶质细胞和小胶质细胞中NF-κB持续激活调控SASP转录程序。SASP与NLRP3炎症小体激活形成反馈回路，加剧tau过度磷酸化、蛋白聚集和神经元死亡。NLRP3缺陷小鼠认知衰退减轻，提示SASP-炎症小体串扰在神经退行性变中的致病作用。
**代谢疾病和纤维化**：衰老脂肪细胞和前脂肪细胞分泌富含IL-6、IL-1β和MCP-1的SASP，驱动全身性代谢炎症和胰岛素抵抗。肝、肾、肺中衰老上皮细胞和肌成纤维细胞分泌TGF-β等促纤维化介质，促进细胞外基质沉积和纤维化重塑。瞬时SASP可促进再生，但持续SASP通过诱导过度基质沉积使组织陷入纤维化非再生状态。
**癌症与治疗诱导衰老**：在肿瘤微环境中，衰老基质成纤维细胞分泌IL-6、IL-8和MMPs，促进基质重塑、血管生成和肿瘤细胞增殖侵袭；同时CXCL1和CCL2等趋化因子可通过募集细胞毒性免疫细胞增强抗肿瘤免疫。慢性SASP则促进免疫抑制细胞募集，导致免疫逃逸和治疗抵抗。清除治疗诱导的衰老细胞可减弱肿瘤促生长作用。
**靶向SASP和炎症衰老的治疗策略（Therapeutic strategies targeting SASP and inflammaging）**
**Senolytics（衰老细胞清除剂）**：如navitoclax或达沙替尼联合槲皮素（D+Q），选择性清除衰老细胞从而消除SASP来源。动物模型中可恢复组织功能、减少慢性炎症并延长健康寿命。早期临床试验显示D+Q可改善特发性肺纤维化和糖尿病肾病患者的身体功能并降低衰老相关生物标志物。但navitoclax因抑制BCL-XL导致剂量限制性血小板减少，且广谱清除可能损害伤口愈合等需要短暂衰老的生理过程。
**Senomorphics（衰老细胞调节剂）**：雷帕霉素通过抑制mTOR降低IL-1α翻译和NF-κB活性，持续减少SASP输出；二甲双胍通过AMPK抑制NF-κB并减轻氧化应激；JAK抑制剂鲁索替尼阻断IL-6/IL-8下游信号；NLRP3抑制剂MCC950降低IL-1β水平。此类策略保留衰老细胞的结构支持功能，同时抑制有害分泌，适用于SASP具有保护作用的情境。
**免疫调节方法**：嵌合抗原受体（CAR）T细胞靶向uPAR或NKG2D等衰老相关表面标志物，可选择性清除衰老细胞并改善老年小鼠代谢和运动功能。IL-1β抗体canakinumab在CANTOS试验中减少动脉粥样硬化患者的心血管事件和癌症发病率。恢复NK细胞和巨噬细胞清除功能亦是潜在方向。
**靶向递送系统**：利用衰老细胞高表达的β-半乳糖苷酶设计半乳糖缀合前药，如半乳糖-navitoclax可在杀伤衰老细胞同时避免血小板毒性。纳米颗粒和抗体偶联药物可识别衰老相关抗原，实现局部和控释给药，减少全身暴露。
**结论与展望（Conclusion and future perspectives）**
SASP通过炎症衰老将细胞衰老与多种年龄相关疾病联系起来。衰老细胞最初作为“特洛伊木马”在组织中积累，最终释放无法被机体有效清除的慢性SASP，导致干细胞龛功能障碍、组织修复受损、纤维化或萎缩以及免疫失调。靶向SASP或衰老细胞有望成为多种年龄相关疾病的通用策略。挑战包括SASP异质性、从有益到有害的精确阈值、动物模型与临床结果的差异、免疫衰老与SASP的双向相互作用，以及脱靶毒性和长期安全性。基于双重性、恶性循环和组织特异性的三维框架，为选择情境匹配的衰老治疗提供了合理基础。
