综述：新抗原癌症疫苗的研发进展——我们目前处于何种阶段？

《Nature Communications》：Developing neoantigen cancer vaccines: where are we now?

　　

免疫检查点阻断和工程化T细胞等免疫疗法的成功证实了免疫系统的抗癌潜力。尽管针对人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）等致癌病毒的预防性疫苗通过阻断感染来预防癌症，但靶向肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原（tumour-associated antigens/tumour-specific antigens, TAAs/TSAs）的治疗性疫苗尚未稳定地产生有意义的肿瘤消退。DNA测序和用于预测个体MHC限制性新抗原的计算流程的进展，现已使个性化癌症疫苗（personalized cancer vaccines, PCVs）成为可能。通过靶向由体细胞突变产生的新抗原，PCVs能够逃避限制抗TAA疫苗效果的中枢耐受。多项临床试验已显示出前景，但PCV的设计、递送方式以及最佳疾病场景仍需进一步优化。

引言

免疫检查点分子CTLA-4、PD-1和PD-L1的发现，以及免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在晚期癌症中的临床获益，证实了预先存在的抗肿瘤T细胞可被再激活并驱动肿瘤消退。肿瘤突变负荷（tumour mutational burden, TMB）和T细胞浸润可预测ICI反应。肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）。由于中枢耐受、肿瘤细胞内源性抵抗、免疫排除以及既有肿瘤的直接免疫抑制，TAA疫苗在晚期疾病中客观临床反应罕见。TSA源于癌细胞特异性突变或病毒感染，但针对HPV抗原的治疗性疫苗在已形成肿瘤中效果有限。新一代测序（next-generation sequencing, NGS）结合HLA分型和MHC结合预测流程，可识别患者个体化新抗原，推动了个性化癌症疫苗（PCV）的发展。

黑色素瘤

黑色素瘤TMB高，是PCV开发的重点癌种。在B16F10小鼠模型中，肽疫苗和mRNA疫苗均可诱导针对新抗原的免疫反应，单一强MHC-II结合表位即可显著抑制肿瘤生长。临床研究显示，肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes, TIL）中的CD4⁺和CD8⁺ T细胞均能识别新抗原。IVAC MUTANOME mRNA疫苗在13例III/IV期黑色素瘤患者中，60%的预测新抗原诱导了T细胞反应，其中57%由CD4⁺ T细胞识别，疫苗减少了转移事件并延长了无进展生存期。mRNA-4157（V940）联合pembrolizumab的IIb期随机试验显示，联合治疗组复发风险降低44%，3年时复发和/或死亡风险降低49%，并在5年随访中保持稳定。基于合成长肽（synthetic long peptides, SLP）的NeoVax疫苗可诱导多表位CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应，部分患者联合抗PD-1后获得完全缓解。总体而言，黑色素瘤PCV试验证明了安全性和免疫原性，且联合ICI可能扩大和加强预先存在的免疫反应。

胰腺腺癌

胰腺导管腺癌（pancreatic adenocarcinoma, PDAC）TMB低，约93%由突变KRAS（mutant KRAS, mKRAS）驱动。ELI-002 2P疫苗靶向mKRAS，25例患者均产生mKRAS特异性CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应，并出现表位扩展；后续ELI-002 7P研究未达到预设主要终点，但在完全切除人群中风险比为0.65。高质量新抗原与长期生存相关。PancVax SLP疫苗联合STING激动剂及抗PD-1和OX40激动剂可诱导持久肿瘤消退。autogene cevumeran是一种非修饰mRNA脂质复合物（lipidplex, LPX）疫苗，在16例手术切除的PDAC患者中，8例产生长效多功能的CD8⁺ T细胞反应，18个月时缓解者的中位无复发生存期优于无缓解者；3.2年时6/8缓解者仍无复发。这些结果表明低TMB肿瘤中也存在高质量新抗原，但PCV在微小残留病场景中更有前景。

胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）TMB极低。IDH1(R132H)疫苗在33例III/IV级星形细胞瘤患者中，93.3%诱导了克隆性Th细胞反应，2年无进展生存率为0.82。GAPVAC-101研究将现货型APVAC-1共享肽疫苗与含新抗原的APVAC-2联合，超过90%患者产生CD8⁺反应，中位总生存期为29个月。NeoVax SLP疫苗在GBM中仅未接受地塞米松的患者产生了新抗原特异性T细胞，且以CD4⁺为主，但最终仍出现疾病进展。DNA新抗原疫苗联合IL-12质粒可诱导强T细胞反应，但该反应被地塞米松显著抑制，并被PD-1阻断增强。GBM对PCV反应不佳可能与MHC-I低表达、MHC-II缺失以及T细胞耗竭有关，类固醇的合理使用是改善反应的重要方向。

乳腺癌、肝细胞癌、肾癌与血液系统恶性肿瘤

这些肿瘤属中间TMB范畴。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）中，DNA新抗原疫苗经电穿孔递送，18例患者中14例产生T细胞反应，36个月时87.5%无复发。TNBC-MERIT研究使用非修饰mRNA-LPX疫苗，14例患者均产生新抗原特异性反应，持续达3.5年，但临床获益未明显优于历史对照。肝细胞癌DNA疫苗在36例患者中，86%产生肿瘤穿透性、增殖性和细胞毒性CD4⁺/CD8⁺ T细胞反应，客观缓解率30%，完全缓解率8.3%。肾透明细胞癌中NeoVax诱导了持久的、以CD4⁺为主的新抗原特异性反应。PGV001研究在实体瘤和血液肿瘤中应用SLP疫苗，44%的新抗原诱导了CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应，多克隆T细胞反应倾向与更优总生存相关。

未来方向

高质量新抗原的选择仍是关键。免疫肽组学、HLA配体组学、多位点肿瘤采样、纳入中低亲和力MHC结合肽、非编码区测序、突变等位基因表达和TCR识别与结合亲和力等策略，均可提高免疫原性新抗原比例。CD4⁺ T细胞反应常见且至关重要；即使疫苗设计主要基于MHC-I结合肽，仍常产生CD4⁺反应，CD4⁺辅助功能可促进持久有效的CD8⁺反应。伴随治疗显著影响结局：糖皮质激素抑制免疫激活，化疗时机需谨慎权衡，PCV联合ICI可扩大预先存在的克隆并诱导新反应，但最佳方案仍需多臂试验确定。临床场景同样重要，辅助治疗中肿瘤负荷低、免疫抑制较轻，PCV更易发挥效果；新辅助治疗也值得探索。递送平台尚无共识：mRNA疫苗可激活固有免疫且生产快速，SLP疫苗利于MHC-II呈递，DNA疫苗依赖电穿孔，细胞疫苗生产工艺复杂。不同平台、修饰/非修饰核苷、LNP/LPX等需要头对头比较。PCV生产复杂耗时，肿瘤可能通过免疫编辑逃逸；将现货型疫苗、ICI与PCV结合的混合方案可能在疾病各阶段具有更广泛的潜力。