Science：慢性干扰素暴露为何反而会促进肿瘤生长？

　　

干扰素（IFN）是一类促炎细胞因子，能够促进免疫细胞参与清除恶性细胞。矛盾的是，长期暴露于干扰素中可能会形成一种抑制免疫的肿瘤微环境，反而促进癌症生长。

索尔克生物研究所的研究人员近日发现了一条新通路，该通路将慢性IFN-II暴露与线粒体功能障碍联系起来，最终导致免疫抑制。通过阐明IFN-II如何从“有益”变为“有害”，这些见解为未来开发对抗免疫治疗耐药性的疗法指明了方向。

这项研究成果于2026年9月10日发表在《Science》杂志上。

通讯作者、索尔克生物研究所的Gerald Shadel教授表示：“干扰素最初具有抗癌作用，但后来为何转变为促癌作用，这一直是个谜。我们的研究揭示了干扰素从‘好’变‘坏’的主要原因，以及我们如何才能阻止这种转变，从而在未来获得治疗优势。”

一旦癌细胞出现，免疫系统便会立即采取行动，而干扰素正是首批响应者之一。干扰素是一类促炎性信号蛋白，能够招募专门的免疫细胞（如T细胞或B细胞）来摧毁癌细胞。这是人体对抗癌症的关键步骤，但长期暴露于干扰素却可能使它们从盟友变为敌人。

Shadel领导的团队此前发现，线粒体通过将遗传物质（mtDNA）释放到细胞其他部分来诱导干扰素反应。他们的研究旨在揭示线粒体功能障碍如何导致炎症、衰老和病理变化。

“在这项研究中，我们转变了研究视角，” Shadel说。“我们不再探究线粒体如何影响干扰素，而是探究干扰素如何影响线粒体。癌症是探讨这一问题的绝佳模型，因为干扰素对机体的抗癌反应至关重要。”

为了探究干扰素如何影响线粒体，研究人员首先将黑色素瘤细胞暴露于IFN-I或IFN-II中，分别进行急性或慢性暴露实验。结果显示，急性暴露对线粒体几乎没有影响，而慢性暴露则导致其能量功能发生变化。

随后，他们将这些黑色素瘤细胞移植到小鼠模型中，发现慢性IFN-II暴露出乎意料地促进了肿瘤生长。

接下来，研究团队致力于解析肿瘤生长背后的细胞机制。他们发现，IFN-II会导致mtRNA离开线粒体，此时细胞的其他部分将其视为入侵者，并产生IFN-I进行应答。IFN-I和IFN-II随后协同作用，提高环氧合酶2的水平，进而促进免疫抑制性前列腺素E2（PGE2）的合成。

既然PGE2会导致免疫抑制，那么如果黑色素瘤细胞无法合成它，会发生什么呢？研究人员阻断了小鼠黑色素瘤细胞中PGE2的合成。他们发现，消除这一信号可以恢复免疫系统识别和对抗癌细胞的能力。

更重要的是，阻断PGE2还能逆转抗PD-1疗法的耐药性。在10只小鼠中，有9只肿瘤完全消退且没有复发，即使它们之前对免疫治疗产生耐药性。

抗PD-1免疫疗法是目前应用最广泛的免疫疗法之一，其作用机制是切断癌细胞用来阻止免疫细胞攻击的信号通路。但肿瘤还可以通过其他通路抑制免疫系统，使其在接受抗PD-1治疗的情况下也能继续生长。

第一作者、索尔克生物研究所的研究生Melissa Johnson表示：“我们想知道，那些对抗PD-1疗法产生耐药性的癌细胞是否会激活我们发现的以线粒体为中心的免疫抑制通路，以及该通路是否可作为对抗免疫治疗耐药性的靶点。”

这些结果展现了未来的临床转化前景，为维持免疫系统对癌症的攻击提供了一种潜在方法，并为免疫治疗耐药性病例带来了希望。

“这项研究加深了我们对免疫系统如何攻击癌细胞的理解，同时揭示了肿瘤微环境中的其他因素如何阻碍免疫系统的攻击，” Shadel谈道。“此外，研究还强调了将线粒体信号功能整合到癌症研究中的重要性。”