Hepatology：MLKL通过非坏死性凋亡机制促进MASLD相关肝细胞癌的发生

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，俗称脂肪肝）是肝细胞癌发生的主要原因之一，尤其是在肥胖人群中，但肝细胞功能障碍与肿瘤发生之间的关联机制尚不明确。

作为坏死性凋亡的效应蛋白，MLKL（混合谱系激酶样蛋白）在MASLD患者中的表达水平升高，但其在肥胖驱动的肝细胞癌中的作用仍不清楚。

俄克拉荷马大学的研究人员近日发现，肝细胞MLKL通过一种非坏死性凋亡机制促进MASLD相关肝细胞癌的发生，该机制涉及到线粒体功能受损。

这项研究成果发表在《Hepatology》杂志上，表明MLKL蛋白有望成为肝细胞癌治疗的新靶点。

MLKL蛋白最广为人知的作用是参与坏死性凋亡。研究人员发现，喂食西方高脂饮食的小鼠体内MLKL水平升高。然而，他们并非检测到坏死性凋亡的激活，表明其发挥的作用与坏死性凋亡无关。

研究表明，MLKL似乎会影响线粒体的功能，从而促进肝脏肿瘤的发生。当从小鼠肝细胞中去除MLKL后，肝脏肿瘤的数量减少，体积也缩小。

通讯作者、俄克拉荷马大学健康中心的Deepa Sathyaseelan博士表示：“这一发现令人惊讶，因为它揭示了MLKL的新功能，并提示MLKL可能成为肝细胞癌的治疗靶点。我们很期待继续研究，靶向这种蛋白是否能减缓或阻止肿瘤生长。”

MLKL促进肿瘤发展的机制涉及到另一种蛋白质——MFN2（线粒体融合蛋白2），它有助于维持线粒体的健康。当MLKL因高脂饮食而增加时，MFN2会减少，从而损害线粒体功能。在MLKL缺失的情况下，MFN2水平会恢复，改善线粒体功能，并最终抑制肿瘤生长。

“研究已经表明，线粒体功能障碍是多种肝脏疾病（包括肝癌）的关键驱动因素，”Sathyaseelan说。“我们的研究揭示了这种功能障碍发生的机制。”

图文摘要（图片来自原文）

值得注意的是，尽管当MLKL缺失时，小鼠的肿瘤数量更少、体积更小，但去除MLKL并没有减轻脂肪肝、肝脏炎症、纤维化或肝损伤。

“我们通常将肝癌视为一种进行性疾病。我们预计，（去除MLKL后）会观察到脂肪肝减少、纤维化减轻，最终肝脏肿瘤缩小。但结果并非如此，”她谈道。

“这表明MLKL通过一条完全不同的途径调控肿瘤发展。这意味着我们或许能够直接针对肝癌进行治疗，这无疑是个好消息，因为肝癌往往直到晚期才被发现。”

除了在小鼠和实验室培养的肝癌细胞上开展实验外，研究人员还分析了人类肝癌数据集和肿瘤样本。他们发现，MLKL水平较高的肿瘤与较差的总生存期相关。

研究团队计划继续研究MLKL作为潜在治疗靶点的可能性，包括探索MLKL抑制剂及其是否能与现有的癌症疗法联合使用。他们还计划研究MLKL是否可作为肝癌的生物标志物。

“近30%的美国成年人患有脂肪肝。对于发展为肝癌的患者，五年总生存率约为22%，而且目前的治疗方法效果并不理想，”Sathyaseelan说。

“过去，肝癌主要由乙型或丙型肝炎病毒感染或慢性酒精中毒引起。如今，脂肪肝已成为一个重要的致病因素。因此，我们需要了解脂肪肝发展为肝癌的基本机制。”