芬戈莫德减轻实验性慢性恰加斯心肌病的炎症和纤维化重塑，但未能恢复心功能

《Scientific Reports》：Fingolimod attenuates inflammatory and fibrotic remodeling but fails to restore cardiac function in experimental chronic Chagas cardiomyopathy

　　## 摘要慢性恰加斯心肌病（CCC）由克氏锥虫感染引起，其特征为持续性炎症、进行性纤维化和心脏功能障碍，一旦心肌病确立，治疗选择十分有限。鉴于鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信号通路在免疫调节和心血管稳态中的核心作用，我们研究了功能性S1P受体调节剂芬戈莫德在一株已确立CCC小鼠模型中的治疗效果。慢性感染的C57BL/6小鼠经口服芬戈莫德（0.3 mg·kg?1）治疗后，对其心脏炎症、纤维化、基因表达、细胞因子产生、寄生虫负荷及功能结局进行了评估。结果显示，芬戈莫德显著减少了心肌白细胞浸润、胶原沉积、半乳糖凝集素-3（galectin-3）表达、心脏炎症及促纤维化基因表达，以及循环中IFN-γ和TNF-α水平，提示Th1驱动的炎症和炎症性鞘脂信号通路得到了抑制。体外实验表明，芬戈莫德通过减少细胞因子和NO的产生来抑制巨噬细胞活化，但对血液中克氏锥虫前鞭毛体表现出有限的活性。对心脏缝隙蛋白43（Cx43）分布的定性评估显示，感染小鼠中缝隙连接紊乱持续存在，芬戈莫德治疗后未见明显正常化。然而，这些抗炎和抗纤维化效应并未伴随心肌寄生虫负荷的显著降低、运动耐量的恢复或已确立的心电图异常的逆转。综上所述，这些发现表明，药理学调控S1P信号通路可减轻病理性心肌炎症和重塑，但不足以控制寄生虫负荷或恢复已确立的实验性CCC中的心脏功能。这些结果支持了芬戈莫德作为免疫调节策略的潜力，可探索作为抗寄生虫治疗的辅助手段，尤其针对寄生虫治疗后仍持续存在的炎症和纤维化过程。未来需进一步开展评估联合抗寄生虫与S1P靶向治疗、心血管安全性以及最佳治疗方案的深入研究。