生理性17β-雌二醇通过GPER1依赖的PLC/PKC信号通路抑制KV7.4电流

《Channels》：Physiological 17β-oestradiol inhibits KV7.4 currents via GPER1-dependent PLC/PKC signalling

　　

KV₇.4通道是多种组织中膜电位和兴奋性的重要调节因子，并且正逐渐成为类固醇激素信号传导的关键效应器。研究人员在HEK293细胞中检验了17β-雌二醇（E2）作为重组KV₇.4通道调节因子的作用。全细胞膜片钳记录显示，急性给予E2可降低KV₇.4电流密度。在纳摩尔浓度下，仅当共表达G蛋白偶联雌激素受体1（G protein-coupled estrogen receptor 1，GPER1）时，E2和替代性GPER1激动剂醛固酮才能抑制KV₇.4电流，表明该机制具有受体依赖性。药理学抑制实验表明，磷脂酶C（phospholipase C，PLC）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），而非腺苷酸环化酶，参与GPER1介导的KV₇.4抑制。相比之下，对KV₇.5通道进行的等效实验显示，尽管共表达GPER1，E2仍无显著作用，提示KV₇家族内存在亚型选择性调节。表面生物素化实验表明，GPER1共表达可降低KV₇.4表面表达水平，而E2处理后进一步降低。最后，E2和醛固酮均负向调节雌性大鼠动脉中KV₇.2–5激活剂ML213介导的舒张敏感性。总之，这些发现将KV₇.4确定为快速GPER1依赖性雌激素信号传导的下游效应器，并提示类固醇状态可能影响以KV₇为靶点的治疗反应。

**生理性17β-雌二醇通过GPER1依赖的PLC/PKC信号抑制KV₇.4电流——论文解读**

KV₇（KCNQ）通道家族产生缓慢激活、非失活的K⁺电流，在稳定膜电位和限制细胞兴奋性方面发挥关键作用。其中，KV₇.4通道在心血管和内脏系统平滑肌中尤为重要，其激活可使平滑肌超极化，抑制Ca²⁺内流，从而介导舒张。KV₇.4功能异常与高血压、肺血管疾病和膀胱过度活动症等病理状态相关。性类固醇激素能够调节KV₇通道功能，可能构成性别及动情周期相关的兴奋性和收缩性差异的基础。G蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）介导的快速非基因组雌激素信号可急性调节离子通道和细胞兴奋性。GPER1在平滑肌的肌浆网、高尔基体和质膜中表达，其激活可减弱内皮素-1反应并防止血管紧张素II介导的血压升高，但也可在肾动脉中介导蛋白激酶C（PKC）依赖性收缩，提示信号具有血管床特异性和情境依赖性。尽管已知E2-GPER1信号可降低KV₇.4功能，但确切的胞内信号级联尚未完全阐明。因此，本研究旨在HEK293细胞中探讨E2对KV₇.4电流的调节作用，并验证GPER1是否通过Gq-PLC/PKC通路介导该效应。

研究人员通过全细胞膜片钳记录、免疫细胞化学、表面生物素化及离体动脉肌张力记录等实验，发现生理浓度的17β-雌二醇（E2）经GPER1依赖的磷脂酶C（PLC）/PKC信号通路抑制KV₇.4电流，并降低其膜表面表达；E2和醛固酮在雌性大鼠肠系膜动脉中均能减弱KV₇.2–5激活剂ML213介导的舒张，但仅见于动情周期低雌激素阶段。该研究将KV₇.4确定为快速GPER1信号的下