《Cells》：Dietary Modulation of microRNAs as a Potential Nutritional Strategy in Inflammatory and Autoimmune Skin Diseases: A Narrative Review
炎症性与自身免疫性皮肤病，如银屑病、特应性皮炎和化脓性汗腺炎，因其复杂的免疫学和环境发病机制而带来显著的治疗挑战。本综述强调了微小RNA（miRNA）作为炎症过程表观遗传调控因子的关键作用，并探讨了营养基因组学调控其表达的潜力。生物活性膳食成分——包括多酚类物质如槲皮素、白藜芦醇和姜黄素，以及维生素C和维生素D、硒和 omega-3 脂肪酸——展现出改变 miRNA 谱（如 miR-21、miR-146a 和 miR-155）的能力。这些 miRNA 的改变可能有助于调控关键炎症通路，包括核因子 κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），从而可能影响促炎细胞因子的产生和角质形成细胞增殖。然而，单个膳食化合物通过 miRNA 调控直接介导这些通路效应的程度各不相同，且通常主要得到临床前证据的支持。临床数据表明，饮食干预（如减重和地中海饮食）可减轻皮肤症状并降低全身性炎症标志物。识别疾病特异性 miRNA 表达谱是一个新兴的研究方向，在经过分析和临床验证后，可能为未来皮肤病学方法提供信息。
1. 引言
炎症性和自身免疫性皮肤病，如银屑病、特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS），因其复杂的发病机制（涵盖免疫、遗传和环境因素）而构成重大的治疗挑战。近年来，表观遗传机制，特别是微小RNA（miRNA）在炎症过程调控中的作用受到特别关注。微小RNA是长度19–25个核苷酸的小型非编码单链RNA分子，在基因表达的转录后调控中发挥关键作用[1]。其作用机制涉及与信使RNA（mRNA）中的互补序列结合，导致翻译抑制或靶mRNA降解。因此，微小RNA表达谱的改变积极参与破坏细胞稳态过程，驱动包括皮肤病在内的各种病理状态的恶化[2]。同时，新兴的营养基因组学领域研究膳食成分对基因表达的影响，强调了营养在调节分子信号通路中的作用，加强了饮食模式可能影响炎症性皮肤病病程和严重程度的临床观察。大量实验和早期临床观察表明，食物中的生物活性化合物可能调节miRNA表达谱，为缓解症状和辅助治疗炎症性皮肤病提供了新视角[3]。然而，当前皮肤病学文献中关于代谢摄入与皮肤表观遗传重塑之间精确分子机制的空白仍然存在。为解决这一模糊性，本综述探讨了核心科学问题：特定膳食成分是否以及如何通过主动调节miRNA表达谱来可能改善炎症性皮肤病。本文旨在提供关于生物活性营养素与皮肤表观遗传调控之间相互作用的全面机制性概述。本综述范围涵盖对选定的大量营养素、微量营养素、维生素和多酚的详细分析，特别关注它们在银屑病、AD和HS背景下调节关键失调miRNA（包括miR-31、miR-21、miR-146a、miR-155、miR-203、miR-125b、miR-24和miR-223）的能力。基于现有文献，本综述将膳食生物活性物质视为潜在的表观遗传调节因子，可能影响失调的miRNA谱，并可能部分有助于调节促炎级联反应（如核因子κB [NF-κB]和Janus激酶/信号转导与转录激活因子[JAK/STAT]通路）。证据强度在不同营养素、miRNA、实验系统和临床结局之间存在显著差异；因此，所提出的营养素–miRNA–疾病关系应主要视为生物学上合理且产生假说。本综述的目的并非为常规皮肤病学实践制定个性化饮食建议，而是概述一个新兴框架，在该框架中，经过验证的营养、分子和临床数据最终可能有助于对炎症性皮肤病进行更个体化的支持性管理。最终，本综述强调营养–miRNA相互作用是一个新兴的转化研究领域[图1]。
图1. 膳食成分驱动的微小RNA调控在炎症性皮肤病中的拟议机制概述。生物活性营养素（多酚、omega-3脂肪酸、维生素）调节角质形成细胞和免疫细胞中的特定内源性miRNA（如miR-21、miR-146a、miR-155）。这些miRNA改变靶向关键细胞内级联反应（包括NF-κB、MAPK和JAK/STAT），并可能与促炎细胞因子产生（TNF-α、IL-6、IL-17）和皮肤细胞稳态恢复相关。并非所有营养素–miRNA–通路相互作用都经过功能验证，特别是在人类皮肤病学模型中；因此，miRNA依赖性和非依赖性机制的相对贡献仍有待阐明。
综述方法
在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库中进行了电子文献检索。本综述纳入的文章发表至2026年2月。使用了以下检索短语：（‘microRNA’ OR ‘miRNA’ OR ‘epigenetics’）AND/OR（‘diet’ OR ‘nutrition’ OR ‘nutrigenomics’ OR ‘polyphenols’ OR ‘fatty acids’ OR ‘vitamins’）AND/OR（‘psoriasis’ OR ‘atopic dermatitis’ OR ‘hidradenitis suppurativa’）作为关键词或MeSH术语。纳入标准优先考虑主要随机对照试验、前瞻性人群队列、评估皮肤或细胞miRNA调控的机制性体外和体内研究，以及近期发表在同行评审英文期刊上的荟萃分析。排除重复文献和非英文文章。全文由两位作者（A.C.和K.D.）独立筛选。缺乏明确营养或表观遗传终点的研究、非皮肤病学病例报告和非同行评审记录被排除。
2. 具有营养基因组学调节作用的选定膳食成分的特征
2.1. 多酚
多酚是一类多样的植物化学化合物，其特征在于芳香环上连接多个酚基（-OH）。它们是植物次生代谢产物中最常见的类别之一，具有抵御紫外线辐射、病原体和氧化应激的保护功能。生化分类包括四个主要组别：类黄酮（槲皮素、儿茶素和花青素）、酚酸（没食子酸、咖啡酸和绿原酸）、芪类（白藜芦醇）和木脂素。每一类都表现出特定的生物学特性和不同的生物利用度。推荐每日多酚摄入量约为500–1000毫克。多酚作为水果、蔬菜、绿茶和橄榄油中存在的天然抗氧化剂，表现出多向生物学作用。富含多酚的饮食（包括地中海饮食）在一些实验和人体研究中与多种miRNA表达的改变相关；这些观察的一致性和皮肤特异性相关性仍不确定[4]。Milenkovich及其同事进行的一项体内研究首次证明，营养剂量的多酚（包括槲皮素、姜黄素、阿魏酸、橙皮苷、柚皮苷、花青素、儿茶素、原花青素和咖啡酸）可调节肝脏中的miRNA表达[5]。
2.1.1. 槲皮素
槲皮素（3,3′,4′,5,7-五羟基黄酮）是一种生物活性类黄酮，存在于许多水果和蔬菜中，包括洋葱、刺山柑、苹果、葡萄、西兰花和绿茶[6]。在实验和部分临床背景下，槲皮素与多种健康益处相关，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗凋亡、抗高血压和神经保护作用[6,7]。这些作用与槲皮素调节经典生化信号通路和对表观遗传网络发挥多层次效应的能力有关。近期研究提示其作为DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA表达的自然调节因子的作用，对代谢性和肿瘤性疾病的预防具有重要意义[7]。在抗炎作用方面，槲皮素显著抑制NF-κB、AP-1和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）（细胞外信号调节激酶[ERK]和c-Jun N末端激酶[JNK]）等蛋白调节因子，降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素（IL）-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、环氧合酶2或前列腺素E2的表达[8,9]。这些抗炎效应已在不同实验环境中被描述，不应假定其统一依赖于miRNA。尽管槲皮素可以调节miRNA表达，但单个miRNA对其NF-κB、MAPK和炎性细胞因子效应的贡献需要针对每个提出的分子轴进行功能验证。在炎症性皮肤病中，槲皮素抑制角质形成细胞过度增殖和酪氨酸酶活性，并减少黑色素产生。它通过增加成纤维细胞增殖、上皮化和胶原蛋白产生来支持伤口愈合[9]。然而，槲皮素的吸收和生物利用度可能是影响其生物有效性的重要因素[10]。
2.1.2. 花青素
花青素是水溶性类黄酮，负责水果、蔬菜和花朵的红色、紫色和蓝色。花青素的膳食来源包括红色和紫色浆果、葡萄、苹果、李子、卷心菜以及含有大量天然色素的食物。食品中存在的六种主要花青素元是天竺葵素、飞燕草素、矮牵牛素、芍药素、锦葵素和牵牛花素[11]。摄入后，花青素在胃肠道被吸收，大部分吸收和代谢过程发生在远端结肠。花青素的健康益处已被广泛描述，特别是在预防与氧化应激相关的疾病（如心血管疾病和神经退行性疾病）方面[11,12,13]。花青素的强抗氧化特性通过中和活性氧（ROS）和调节重要信号通路（如核因子红细胞衍生2 [Nrf2]和NF-κB）来实现[14]。Hariri等人进行的一项系统评价和荟萃分析调查了纯化花青素补充剂对随机临床试验中全身性炎症介质的具体影响[15]。总体而言，合并估计显示血清C反应蛋白（CRP: WMD = ?0.12 mg/L, 95% CI: ?0.21至?0.02, p = 0.013; I2 = 76.7%）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α: WMD = ?1.37 pg/mL, 95% CI: ?1.79至?0.96, p < 0.001; I2 = 95.3%）和白细胞介素-6（IL-6: WMD = ?1.43 pg/mL, 95% CI: ?1.87至?1.00, p < 0.001; I2 = 98.0%）显著降低[15]。然而，关键的亚组分析揭示了重要的边界条件和无效效应，对这些广泛结论进行了限定。CRP的显著降低仅限于不健康/高风险人群、较高每日剂量（320 mg/天: WMD = ?0.18 mg/L, p = 0.032）和较长治疗持续时间（≥84天: WMD = ?0.18 mg/L, p = 0.041）[15]。通过Egger检验评估发表偏倚，发现TNF-α（p = 0.016）和IL-6（p = 0.001）存在显著的小研究效应/发表偏倚，而CRP未检测到显著偏倚（p = 0.312）[15]。这些发现强调，虽然纯化花青素可能抑制慢性低度全身性炎症，但其临床有效性在很大程度上取决于基线炎症负荷、充足剂量和持续的长期给药[15]。重要的是，该荟萃分析纳入的临床试验评估的是全身性炎症标志物而非miRNA介导机制。因此，观察到的CRP、TNF-α和IL-6降低应解释为花青素补充剂的临床抗炎效应；它们本身并不证明miRNA依赖性。此外，花青素增加抗炎细胞因子（如IL-10）水平的作用也已被描述[14]。另外，近期研究表明花青素的促健康作用也可能与肠道微生物组调节有关[11]。
2.1.3. 白藜芦醇
白藜芦醇（3,5,4′-三羟基-反式-芪）是一种天然多酚，属于芪类，存在于葡萄皮、红葡萄酒、坚果和浆果中。鉴于其广泛报道的分子效应，它可被视为一种“生活方式表观遗传调节剂”：具有营养基因组学特性的抗氧化、抗炎、神经保护和心脏保护作用[16]。已证明，摄入白藜芦醇（每日500毫克，持续30天）可通过增加去乙酰化酶1（SIRT1）水平、改善健康个体总抗氧化能力、降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和氧化型LDL水平来降低心血管疾病风险因素[16]。研究中描述了白藜芦醇改变的众多分子机制及其抗氧化特性。白藜芦醇增加磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的表达，降低蛋白激酶B（Akt）磷酸化，并随后增加抗氧化酶（如过氧化氢酶[CAT]和超氧化物歧化酶[SOD]）的mRNA水平。此外，它还负责促进抗氧化分子和与线粒体能量生物发生相关的基因表达[16]。白藜芦醇已被报道通过增加SIRT1表达、抑制NF-κB相关信号传导和抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体活化来调节促炎和抗炎细胞因子及趋化因子。尽管白藜芦醇也可以改变选定miRNA的表达，但现有证据并未确定其对NF-κB或NLRP3的效应普遍依赖于miRNA。这些通路可能通过miRNA相关和非依赖性机制被调节，具体取决于实验背景[16]。
2.1.4. 金雀异黄酮
金雀异黄酮属于类黄酮家族中的异黄酮亚类。它是一种植物雌激素，主要来源于豆科植物，如羽扇豆、蚕豆、大豆、豌豆、菜豆、鹰嘴豆和红三叶草[17]。迄今为止已描述了金雀异黄酮的众多生物学效应，包括抗氧化、抗炎、抗菌和抗病毒作用[17,18]。在抗炎背景下，金雀异黄酮已被报道可调节多种信号通路，如NF-κB、前列腺素（PG）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、促炎细胞因子和活性氧（ROS）[18]。
2.1.5. 姜黄素
姜黄素被归类为多酚。它是姜黄（Curcuma longa）的主要生物活性成分，具有抗炎特性和调节基因表达的作用。越来越多的证据表明姜黄素具有一系列药理特性，包括抗肿瘤、保肝、抗炎、抗氧化和抗菌特性[19]。此外，姜黄素补充剂已被研究用于高脂血症、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量的有益调节，提示其在缓解肥胖、糖尿病和心血管疾病等代谢紊乱方面具有潜在治疗价值[20]。Dehzad等人对66项随机对照试验进行了一项全面的GRADE评估系统评价和荟萃分析，评估了姜黄和姜黄素补充剂对成人的全身性抗炎和抗氧化效应[21]。合并分析显示循环CRP（WMD = ?0.58 mg/L, 95% CI: ?0.74至?0.41; I2 = 98.9%）、TNF-α（WMD = ?3.48 pg/mL, 95% CI: ?4.38至?2.58; I2 = 99.4%）和白细胞介素-6（IL-6: WMD = ?1.31 pg/mL, 95% CI: ?1.58至?0.67; I2 = 88.2%）显著降低[21]。此外，姜黄素通过增强总抗氧化能力（TAC: WMD = 0.21 mmol/L, 95% CI: 0.08至0.33; I2 = 99.6%）和超氧化物歧化酶活性（SOD: WMD = 20.51 U/L, 95% CI: 7.35至33.67; I2 = 95.4%）改善全身性抗氧化状态，同时降低丙二醛水平（MDA: WMD = ?0.33 μmol/L, 95% CI: ?0.53至?0.12; I2 = 99.6%）[21]。然而，姜黄素补充剂未能使白细胞介素-1β水平产生任何统计学显著降低（IL-1β: WMD = ?0.46 pg/mL, 95% CI: ?1.18至0.27, p = 0.218; I2 = 75.8%）[21]。通过Egger检验评估发表偏倚，发现IL-1β存在显著不对称性（p = 0.038），但通过剪补法调整后证实不存在真实治疗效果（调整后WMD = ?0.46 pg/mL, 95% CI: ?1.18至0.27）。Egger检验未检测到CRP、TNF-α、IL-6、TAC、MDA或SOD的显著发表偏倚[21]。纳入的临床研究评估了循环炎症和氧化应激标志物，但未确定这些变化是否由miRNA表达改变介导。因此，观察到的CRP、TNF-α和IL-6降低提供了姜黄素补充剂全身性抗炎效应的证据，但并未确立miRNA依赖性机制。
2.1.6. 芹菜素
芹菜素是植物中含量最丰富的类黄酮之一，具有黄酮结构。芹菜素的最佳来源是欧芹、洋甘菊、芹菜、菠菜、朝鲜蓟和牛至。在新鲜香草中，欧芹的芹菜素含量最高（每100克含1484毫克）。芹菜素也是红葡萄酒和啤酒的组分[22]。迄今为止已描述了芹菜素的众多治疗特性，包括抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗突变和抗菌作用。芹菜素能够刺激抗氧化酶（如谷胱甘肽合成酶[GSH]、过氧化氢酶[CAT]和SOD）的产生。此外，通过其对细胞因子（如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α）、AP-1因子和环氧合酶（COX）-2的作用，它表现出强抗炎效应[22]。芹菜素支持多种抗炎通路，包括p38/MAPK和磷酸肌醇3激酶（PI3K）/Akt，还阻止κB抑制因子[IKB]降解和NF-κB核转位[23]。在人体细胞培养中，芹菜素通过抑制脂多糖（LPS）诱导的p65亚基磷酸化来使NF-κB失活。尽管芹菜素也被报道在实验模型中调节miR-155表达，但现有证据并未确定其对NF-κB或p38 MAPK信号传导的效应由miR-155介导。特别是，有必要区分作为miRNA表达上游调节因子的NF-κB抑制与对NF-κB信号传导的miRNA依赖性效应[23]。芹菜素在皮肤效应方面也得到了研究，其中芹菜素对皮肤炎症、皱纹、紫外线诱导的皮肤炎症、白癜风、伤口愈合和皮肤癌显示出有益作用[22]。
2.1.7. 表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）
表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶（Camellia sinensis）中含量最丰富且活性最强的多酚之一，占儿茶素含量的50%以上。它具有强抗氧化、抗炎、心脏保护和抗肿瘤特性[24]。已证明EGCG影响多种生理通路，包括脂质代谢和免疫功能，甚至可能调节肠道微生物平衡[24]。EGCG中的酚环充当电子陷阱和自由基清除剂，抑制活性氧（ROS）的形成并减轻氧化损伤。儿茶素（包括EGCG）的抗氧化作用比维生素C和E更显著[24]。表没食子儿茶素没食子酸酯通过调节细胞中的关键信号通路表现出强抗炎特性。体外和体内研究均表明，表没食子儿茶素没食子酸酯通过阻断NF-κB向细胞核的转位来有效抑制转录因子NF-κB的活化。此外，EGCG限制激活蛋白1（AP-1）蛋白的活性，这共同导致负责炎症过程的酶（如iNOS和COX-2）表达减少。这种效应还转化为中和活性氧和氮物种（包括一氧化氮和过氧亚硝酸盐），这些物质会加剧氧化应激和炎症过程[24]。
2.2. 维生素和矿物质
维生素D对几乎所有组织的功能至关重要，包括心血管系统、骨骼、免疫系统和皮肤。活性形式是1,25-羟基化形式[25]。缺乏可能由于饮食中维生素D含量不足、吸收受损和阳光照射有限而发生。富含维生素D的产品包括鱼类、肝脏、人造黄油、牛奶、鸡蛋和肉类[25]。维生素D影响免疫系统细胞的分化和成熟。通过抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，维生素D减少促炎基因（如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8）的表达。维生素D的这些抗炎效应已在许多实验和临床研究中独立于miRNA评估被描述[25]。同时，维生素D刺激抗炎细胞因子（如白细胞介素-10 [IL-10]）的合成[25]。关于维生素D抗炎特性的研究结果表明，它可能在炎症性疾病的治疗中发挥重要的治疗作用[25]。此外，通过诱导谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶等分子的表达并抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（还原形式）（NADPH）氧化酶的表达，维生素D表现出抗氧化作用[25]。
维生素C（抗坏血酸）是一种水溶性抗氧化剂，对人体正常功能至关重要。它是负责胶原蛋白合成的羟化酶的辅助因子，影响伤口愈合和皮肤弹性，并通过将Fe3+还原为Fe2+促进铁吸收。它通过增加干扰素分泌和吞噬细胞活性来支持免疫机制，同时中和自由基，保护细胞免受氧化应激[26]。维生素C的最佳来源包括野玫瑰果、黑加仑、柑橘类水果以及辣椒、西兰花、花椰菜和欧芹等蔬菜[27]。在Ellulu等人研究维生素C对患有高血压和/或糖尿病及肥胖的成人炎症标志物（血清IL-6和CRP水平）和代谢标志物影响的研究中，实验组每天两次服用500毫克维生素C。结果表明，补充维生素C 8周后显著降低了高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素6（IL-6）、空腹血糖（FBG）和甘油三酯（TG）水平。由于该研究未评估miRNA表达和功能性miRNA-靶标相互作用，hs-CRP和IL-6的降低不能归因于miRNA依赖性机制[28]。在Wannamethee等人进行的横断面研究中，评估了炎症标志物与血液维生素C浓度之间的关系，发现血浆维生素C浓度与既往有或无心肌梗死的男性心力衰竭风险显著降低相关[29]。在营养基因组学水平上，维生素C影响参与炎症和免疫过程的基因表达。近年来的研究表明，健康个体补充维生素C可在暴露于炎症刺激（LPS）后调节基因表达，包括髓样分化初级反应88（MyD88）通路和IL-10合成的要素[30]。
维生素E是一组脂溶性化合物，其中α-生育酚是生物学活性最高且研究最充分的形式，化学特征为色满环和疏水性植基侧链[31]。它是一种亲脂性抗氧化剂，主要功能是保护细胞膜免受脂质过氧化和氧化损伤。在皮肤病学中，这一点尤其相关，因为氧化应激有助于许多炎症性皮肤病（包括特应性皮炎和银屑病）的发病机制[32]。Liu等人进行的荟萃分析表明，白癜风、银屑病、特应性皮炎和痤疮患者的血清维生素E水平较低[33]。在银屑病患者中，还观察到病情最严重的患者维生素E水平最低[34]。现有临床数据表明，维生素E补充剂可能对某些炎症性皮肤病有益，但证据质量仍然有限，无法得出确定性结论。维生素E补充剂已在特应性皮炎中进行过研究，关于其对疾病活动的潜在影响结果不一。在Tsoureli-Nikita等人的研究中，96名AD患者被随机分为两组：一组接受天然维生素E（剂量为400 IU/天），另一组接受安慰剂，持续8个月。研究结束时，每日接受维生素E的七名参与者观察到AD几乎完全缓解，而安慰剂组未发生此类缓解。总体而言，50名接受维生素E治疗的受试者中有23人AD显著改善，而安慰剂组只有1人[34]。Jaffary等人的研究也报道了类似发现。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了70名轻至中度AD患者补充维生素E的效果。参与者被分配接受每日400 IU维生素E（n = 35）或安慰剂（n = 35）。4个月后，维生素E组表现出较少的瘙痒、较低的SCORAD评分和较小的皮损，与安慰剂组相比，在瘙痒、皮损范围和总体SCORAD指数方面差异具有统计学意义（p < 0.05）[35]。另一方面，Fairris等人于1989年发表的关于AD患者每日600 IU维生素E和硒补充剂的结果并未证实补充剂与疾病活动降低之间存在任何关联（治疗12周后与安慰剂相比）[36]。在银屑病中，Kvaraeva等人评估了由辅酶Q10（泛醌醋酸盐，50 mg/天）、维生素E（天然α-生育酚，50 mg/天）和硒（天冬氨酸盐，48 mg/天）组成的抗氧化混合物对重症患者的影响。在一项随机双盲试验中，28名患有严重银屑病关节炎和30名红皮病型银屑病的个体被分配接受常规治疗加抗氧化混合物或常规治疗加安慰剂。在研究过程中，补充组的临床反应比对照组出现得更快，到第30天，接受标准治疗加抗氧化剂的患者基于主观评分的疾病严重程度显著较低[37]。
辅酶Q10（CoQ10，泛醌）是一种脂溶性、维生素样分子，存在于所有细胞膜中。它是线粒体呼吸链的关键组分，参与能量（ATP）产生。CoQ10还作为抗氧化剂发挥重要作用，保护细胞免受氧化应激，并支持其他抗氧化剂（如维生素E）的再生[38]。补充CoQ10可显著降低炎症标志物：CRP、白细胞介素-6（IL-6）和TNF-α[32]。这些发现反映了在皮肤病学之外报道的全身性抗炎效应，并未提供直接证据表明CoQ10在皮肤中修饰miRNA相关的炎症机制。最常用的剂量为每天100–400毫克，较高剂量可能有利于降低炎症标志物[39]。
番茄红素是一种具有强抗氧化特性的天然类胡萝卜素，构成主要存在于番茄、西瓜、葡萄柚和番石榴中的红色色素。近期研究表明其多向促健康效应，特别是在预防癌症、心血管和代谢疾病方面[40,41,42,43]。它有助于降低白细胞介素（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达，并影响氧化应激的中和，从而防止活性氧（ROS）引起的DNA损伤[41]。
硒是一种必需微量营养素，作为硒蛋白（包括谷胱甘肽过氧化物酶[GPx]、硫氧还蛋白还原酶[TrxR]和硒蛋白P）的辅助因子，发挥关键抗氧化（中和活性氧和氮物种）、解毒、抗炎、免疫调节和抗肿瘤功能[44]。硒对炎症状态启动的影响很小，但有效调节其进展[45]。一项对76项荟萃分析的系统评价表明，与最低剂量相比，最高剂量的膳食硒摄入可能降低成人全因死亡风险。单独膳食硒摄入可能与降低代谢综合征和抑郁症风险相关，而与特定药物联合使用时，可能改善多种疾病（包括格雷夫斯病、多囊卵巢综合征和心血管疾病）的症状和某些疾病标志物，与安慰剂相比[46]。
2.3. 脂肪酸
Omega-3脂肪酸是一组对人体健康必不可少的多不饱和脂肪酸，包括α-亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。ALA主要来源于植物（如亚麻籽、亚麻籽油和核桃），而EPA和DHA主要存在于富含脂肪的海鱼和海鲜中。除了作为细胞膜组分的结构作用外，这些脂肪酸是广泛生物活性脂质介质的前体，这些介质严格调节炎症反应，包括皮肤中的炎症反应。EPA和DHA可以与花生四烯酸（AA，n-6多不饱和脂肪酸[PUFA]）竞争环氧合酶和脂氧合酶通路，从而调节前列腺素和白三烯的产生，并将平衡从促炎性AA衍生介质（如前列腺素E2 [PGE2]和白三烯B4 [LTB4]）转向作用较弱甚至促消退的n-3衍生代谢物[47,48,49]。从EPA和DHA中生成专门的促消退介质（SPMs），如消退素、保护素和maresin，它们主动终止炎症、促进中性粒细胞清除并恢复组织稳态。实验和临床数据表明，omega-3 PUFA在炎症性疾病中发挥抗炎和免疫调节作用，部分通过减少促炎细胞因子和类花生酸以及增强SPM形成来实现。在包括银屑病和特应性皮炎在内的炎症性皮肤病中，PUFA衍生脂质介质通路的紊乱（以omega-6驱动的前列腺素和白三烯占优势以及omega-3衍生SPM减少为特征）与皮损和非皮损皮肤中持续的非消退性炎症环境有关。因此，膳食omega-3脂肪酸不仅应被视为营养因素，还应通过其对与炎症性皮肤病相关的前列腺素、白三烯和SPM网络的影响来调节皮肤免疫反应[47,50,51]。
油酸是一种单不饱和omega-9脂肪酸（MUFA），广泛存在于植物和动物脂肪中，特别是橄榄油、菜籽油、杏仁油、牛油果以及鱼油和蛋黄中[47]。在饮食中，油酸有利地影响血清脂质谱和血压，并可部分替代膳食饱和脂肪，从而产生心脏代谢益处。在皮肤中，油酸被掺入膜磷脂和表面脂质中，有助于屏障功能并调节角质层的流动性和组织，这可能间接影响参与皮肤炎症的类花生酸和其他脂质介质的产生和作用。局部使用时，它因其润肤、再生和软化皮肤的特性被广泛用于化妆品和皮肤科制剂中，在炎症性皮肤病的背景下，omega-3 PUFA和omega-9 MUFA共同代表皮肤脂质介质环境的关键饮食决定因素，有可能改变促炎性前列腺素/白三烯与促消退介质之间的平衡[47]。
3. 调节基因表达和细胞功能的营养遗传学机制
越来越多的证据表明，可以通过膳食因素调节内源性微小RNA的表达。然而，miRNA表达的改变不应等同于miRNA依赖性的生物效应。miRNA依赖性的证据需要功能验证，理想情况下通过miRNA功能获得或丧失方法、确认相关mRNA靶标，并证明操纵miRNA可改变膳食化合物对下游通路或表型的影响。营养基因组学的一个关键要素是了解食物中的生物活性化合物如何调节表观遗传通路。主要的调节类型之一是DNA甲基化。富含甲基供体（如叶酸、维生素B12、胆碱和蛋氨酸）的饮食可以通过一碳代谢影响甲基化水平。参与一碳代谢的营养素调节生物甲基化反应（包括DNA和组蛋白）中甲基基团的递送[52,53]。营养基因组学的另一种机制是组蛋白修饰。多酚等生物活性物质可以调节修饰组蛋白的酶（组蛋白去乙酰化酶[HDACs]、组蛋白乙酰转移酶[HATs]），从而改变与炎症过程和皮肤再生相关的基因活性。活性氧改变细胞核乙酰化和组蛋白去乙酰化，导致依赖NF-κB的促炎介质基因表达增加[54,55]。涉及非编码微小RNA与mRNA结合随后降解靶分子或阻断翻译的调节是营养基因组学中观察到的另一种机制。膳食成分可以改变miRNA的水平和表达谱，直接影响促炎、免疫调节基因以及参与皮肤稳态的基因的调节[56,57]。一项对37项研究的系统评价表明，能量和脂肪控制的饮食以及植物性食物显示出调节内源性miRNA水平的显著证据[57]。共鉴定出108种受饮食调节的miRNA，其中能量含量和脂肪摄入被证明是影响miRNA水平的关键因素[57]。特别有趣的是关于地中海饮食对微小RNA表达影响的研究。这种饮食模式以大量摄入蔬菜、水果、橄榄油、鱼类和坚果以及少量摄入红肉和加工产品为特征，具有强抗炎特性。这种饮食的一些成分，如多酚、多不饱和omega-3脂肪酸和膳食纤维，可以影响与炎症过程调节相关的miRNA表达[4]。
营养基因组学修饰还可能包括对转录因子和信号通路的影响——一些膳食成分激活或抑制转录因子，如NF-κB、Nrf2、STAT，从而调节炎症反应和氧化应激。皮肤细胞中的转录因子Nrf2负责编码抗氧化蛋白的基因转录，在防止氧化修饰中起关键作用。姜黄素、萝卜硫素和西兰花叶提取物等天然物质可选择性激活Nrf2[58,59]。
营养基因组学修饰的另一个例子是对肠道代谢和微生物组的影响。膳食成分调节肠道微生物群的组成和功能，随后通过代谢物影响免疫系统和调节皮肤基因表达的表观遗传机制。在从食物中获得的营养素中，多不饱和omega-3脂肪酸对炎症性疾病有多种有益作用，omega-3 PUFA代谢物对免疫和上皮细胞表现出多种作用[49]。多不饱和omega-3脂肪酸（主要是EPA和DHA）通过三种主要方式影响肠道微生物组：调节肠道微生物的类型和丰度、改变促炎介质水平以及调节短链脂肪酸水平[49]。这些机制可能通过肠-皮肤轴间接影响与皮肤炎症状态调节相关的微小RNA表达。此外，短链脂肪酸抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，导致与靶基因表达增加相关的染色质变化，并成为抵消菌群失调诱导的表观遗传变化的潜在因素，特别通过DNA甲基化、组蛋白乙酰化、微小RNA和长链非编码RNA靶向代谢和炎症基因[60]。
当前证据表明，饮食还可以调节肠腔中外源性miRNA的水平。来自植物、动物和乳制品来源的膳食微小RNA（xenomiRs）由于细胞外囊泡和载体蛋白的保护作用，在胃肠道中表现出惊人的稳定性。其吸收的关键要素是位于胃小凹细胞中的SID1跨膜家族成员1（SIDT1）受体，它能够在低胃pH条件下转运外源性miRNA[61]。动物模型研究证实，SIDT1缺陷小鼠显著降低了膳食miRNA的吸收，表明该受体在吸收过程中的关键作用。此外，由肠道微生物群和膳食因素调节的肠道屏障通透性可能影响该过程的效率[62]。
被吸收的xenomiRs可能作为物种间表观遗传通讯的调节因子。在体内研究中，口服来源于毛蕊花的植物源性miR-2911可抑制甲型流感病毒和SARS-CoV-2的复制，而这种效应在SIDT1缺陷小鼠中被消除[61]。同样，来源于大豆的miRNA（miR-159）显示出抑制乳腺癌细胞中转录因子7（TCF7）癌基因表达的能力，从而减少癌细胞增殖[63]。这些机制表明膳食miRNA可以通过与靶mRNA直接相互作用来调节免疫和代谢通路。尽管有这些令人信服的临床前发现，但对其直接临床转化应保持谨慎。当前证据主要来自体内动物模型和体外研究，可能无法完全重现人类生理反应的复杂性。重大障碍（包括miRNA在胃肠道中的快速降解、有限的全身生物利用度以及个体间肠道微生物组组成差异的影响）目前阻碍了这些饮食干预的广泛临床应用。
尽管机制数据很有前景，但膳食miRNA实际生物利用度的问题仍是科学争论的主题。一些研究未证实饮食干预后植物miRNA在全身循环中的可检测性，这可能是由于检测方法的局限性（如qPCR灵敏度低）或这些分子的快速降解[63]。此外，关于miRNA分离、结果标准化和分析方法验证的研究方案标准化是未来研究的重要挑战。
4. 炎症性皮肤病中的饮食考量：当前证据和新兴营养基因组学观点
4.1. 银屑病
饮食干预可能在选定的斑块型银屑病患者中具有临床相关性，特别是当它们针对超重或肥胖、代谢合并症和整体饮食质量时。其皮肤病学益处各不相同，应被视为支持性措施而非标准银屑病治疗的替代品。在体重超标的患者中，至少5%的体重减轻与银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分的显著降低相关，这已通过随机试验和系统性文献综述得到证实[64]。饮食治疗的优化需要个体化方法，考虑患者的代谢状态、合并症的存在和饮食偏好。地中海饮食模式可降低促炎标志物（如TNF-α和IL-6），并通过调节脂质和免疫谱促进皮肤症状改善[64,65]。限制高度加工食品、过量酒精摄入以及与不良心脏代谢特征相关的饮食模式可能是合理的整体健康导向咨询的一部分。同时将omega-6与omega-3脂肪酸的比例降低至1:1至1:5之间可进一步增强饮食的抗炎作用[64,66]。增加膳食纤维和抗氧化剂的摄入对肠道微生物群有益，这
