摘要
脂肪组织功能障碍驱动肥胖相关代谢性疾病，但病理性脂肪重塑的转录调控因子仍未明确。在此，我们鉴定出脂肪细胞 Gata3 是一种饮食诱导性调控因子，该因子对基础脂肪生成并非必需，但对饮食诱导的肥胖及全身代谢功能障碍既必要又充分。脂肪细胞特异性 Gata3 缺失将脂肪扩张从肥大型生长重新引导为增生型生长，并改善葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性和脂肪炎症；而脂肪细胞中人源 GATA3 的重新表达则恢复了肥胖和代谢功能障碍，提示跨物种保守性，并确立其作为因果驱动因素的必要性和充分性。整合蛋白质组学、代谢组学和单细胞质谱细胞术的多组学分析揭示，Gata3 缺失抑制了以 STAT3 为核心的炎症髓系程序，同时增强了线粒体氧化能力。通过进一步追踪这一脂肪细胞固有程序至远端代谢器官，全身脂质组学和趋化因子分析揭示了一种双管齐下的机制，即脂肪细胞 Gata3 通过选择性重塑脂蛋白表面脂质以及协调 CXCL5/CXCL2/CXCL9 趋化因子轴驱动肝脏功能障碍。总之，这些发现将 Gata3 从一个推测性的抗脂肪生成制动因子重新定位为饮食诱导的病理性脂肪重塑主控调控因子，并提名脂肪细胞靶向的 Gata3 抑制作为将脂肪扩张与全身代谢疾病解耦的策略。
