《Nutrients》：Targeting the Gut–Bone Axis with Prebiotics, Probiotics, Synbiotics, and Postbiotics: From Mechanistic Plausibility to Clinical Bone Outcomes
骨质疏松症是一种主要的骨骼疾病。越来越多的证据表明，肠道菌群来源的机制可能参与骨重塑。肠–骨轴的生物学合理性已得到充分支持，但以微生物组为靶点的干预措施的临床相关性仍不确定。在这篇叙事性综述中，研究人员聚焦于益生元（prebiotics）、益生菌（probiotics）、合生制剂（synbiotics）和后生制剂（postbiotics）。研究人员在文献中检索了从机制观察到人类可测量骨骼结局的进展。研究人员检索了PubMed、Scopus和Web of Science中主要发表于2021年至2026年之间的文献。当早期研究对机制框架具有重要意义时，研究人员也将其纳入。证据根据干预类型和结局进行评估。研究人员重点关注骨转换标志物（bone turnover markers, BTMs）、骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）以及这些结局达到临床意义所需的暴露持续时间。最近的随机试验和荟萃分析也在半定量综合中进行了比较，以显示研究结果在哪些方面一致、在哪些方面仍存在冲突。
1. 引言
骨质疏松症是以骨量减少、骨微结构退化、骨骼脆性增加和骨折风险升高为特征的全球性健康负担。传统危险因素如衰老和绝经已明确，但包括肠道菌群在内的其他系统性调节因子可能在骨稳态中发挥重要作用。肠–骨轴概念描述了肠道微生物、微生物代谢物、免疫信号、营养吸收与骨代谢之间的相互作用。微生物代谢物，包括色氨酸衍生化合物、胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs），可能影响破骨细胞和成骨细胞功能。菌群失调（dysbiosis）被定义为肠道微生物组成或功能失衡，与多种慢性疾病相关。慢性低度炎症可能促进骨吸收并导致骨密度丢失。绝经后妇女和老年人以及暴露于抗生素或高脂饮食者更易受到微生物组改变的影响。本综述以结构化叙事性综述形式，批判性地检验肠–骨轴与骨质疏松症相关的证据，区分实验模型、人类观察性研究和干预性研究的证据，并评估其当前的临床相关性。
2. 材料与方法
2.1 综述设计与报告框架
本文设计为关于骨质疏松症中肠–骨轴的结构化叙事性综述，综合机制、转化和临床证据。报告方法遵循叙事性综述评估量表（SANRA），注重理由清晰性、综述目标、文献检索描述、适当引用和证据平衡解读。未进行系统评价或范围综述，未执行PRISMA流程图、正式偏倚风险评估或定量综合。
2.2 检索策略
检索PubMed、Scopus和Web of Science，时间主要限定为2021–2026年，最后检索日期为2026年8月10日，仅纳入英文文献。较早文献若对肠–骨轴的概念或机制背景重要则一并纳入。检索词结合肠道菌群和骨骼健康相关术语，包括“gut microbiota”“gut microbiome”“dysbiosis”“gut–bone axis”“short-chain fatty acids”“butyrate”“bile acids”“tryptophan metabolites”“osteoporosis”“bone mineral density”“bone turnover markers”“probiotics”“prebiotics”“synbiotics”“postbiotics”“fecal microbiota transplantation”等。
2.3 纳入标准
纳入涉及肠道菌群组成、菌群失调、小肠细菌过度生长（SIBO）机制、短链脂肪酸、胆汁酸信号、色氨酸衍生代谢物、肠道屏障功能障碍、骨免疫学、钙–维生素D–镁稳态、肠促胰素相关通路、益生菌、益生元、合生制剂、后生制剂、粪菌移植或微生物组相关药理学方法的人类研究、动物研究、实验与转化研究、临床观察研究、系统评价、荟萃分析和叙事性综述。排除无全文的会议摘要、信件、评论、无机制讨论的社论、无机制相关性的病例报告、非英文文献以及明确与肠道菌群或骨骼结局无关的研究。
2.4 研究筛选与作者参与
文献检索和初始整理由S.I.、V.M.、M.E.T.和A.F.W.协调，M.R.进行总体科学监督。筛选按综述主题进行，由不同学科背景的作者参与主题审阅，包括解剖学、糖尿病与代谢疾病、生物学、药物化学、临床药学与药理学、内科学、病理学、内分泌学、代谢紊乱、药物经济学和转化医学。不确定性通过讨论解决，最终由M.E.T.和M.R.监督。
2.5 证据综合
所选文献以叙事方式综合并组织成主题部分。综述区分机制合理性与人类直接临床证据。结局按相关性层级考虑：机制性终点和微生物组变化视为产生假说；矿物质吸收和骨转换标志物视为中间结局；骨矿物质密度的持续变化视为更具临床相关性的结构结局；脆性骨折减少代表最有临床意义的终点。仅基于机制或中间结局的发现不被解释为已确立的临床获益或骨折预防证据。半定量收获总结仅限于2024–2026年间发表的随机临床试验和荟萃分析，以提供最终检索时可获得的最新干预证据概览。由于纳入研究评估了不同骨骼部位并使用了不同结局指标，效应估计不被视为可直接互换，仅进行描述性比较。
3. 肠道菌群与肠–骨轴：基本背景
3.1 微生物群组成、宿主稳态与菌群失调
胃肠道内栖息着多样的微生物种群，有助于维持机体生理稳态。微生物群由复杂微生物群落组成，包括优势细菌，也包括古菌、真菌和病毒。最常见的四个门是变形菌门、放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门。共生微生物促进黏液产生、刺激抗菌肽分泌并增强上皮细胞间紧密连接。菌群失调以多样性降低、有益菌群减少以及病原或机会性微生物过度生长为特征。菌群失调时丁酸产量减少，损害肠道屏障功能。西方高糖高脂饮食减少有益菌种，广谱抗生素降低微生物多样性，衰老也与菌群失调相关。
3.2 短链脂肪酸、矿物质吸收与肠道屏障功能
肠道菌群的关键功能之一是将膳食纤维和抗性淀粉发酵为短链脂肪酸，如丙酸、丁酸和乙酸。菌群失调与钙和镁等矿物质生物利用度受损相关。SCFAs和其他微生物代谢物影响促炎性Th17细胞与抗炎性Treg细胞之间的关系，这是骨吸收和骨形成的重要决定因素。肠道屏障功能障碍时，细菌脂多糖（LPS）可转位进入循环，驱动慢性低度炎症。抗生素暴露加剧微生物失衡并损害上皮完整性。
3.3 从菌群失调到肠–骨轴
当平衡被破坏时，肠道菌群失调可增强细胞因子产生和破骨细胞活化，促进骨质疏松症和其他炎症性骨病。这种炎症状态通过抑制成骨细胞功能和增强破骨细胞活性影响骨代谢动力学。微生物谱改变和SCFA水平降低与骨密度下降相关。肠–骨轴代表肠道微生物组及其代谢物之间整合的网络，由微生物代谢物、矿物质代谢、免疫信号和内分泌通路等多种重叠机制介导。
4. 肠道菌群与骨骼相连的机制通路
4.1 肠道来源代谢物的作用
多种代谢物在骨骼健康中发挥直接或间接作用。丁酸、丙酸和乙酸在肠–骨轴中起重要作用。色氨酸衍生物（吲哚、犬尿氨酸）和多酚微生物代谢物产生全身效应，可能间接影响骨生理。在实验模型中，色氨酸衍生的微生物代谢物通过芳基烃受体（AhR）信号传导，影响破骨细胞分化和肠道屏障完整性。膳食多酚（如白藜芦醇）的微生物转化产生具有抗氧化和抗炎活性的生物活性化合物，可能间接有助于骨保护效应。
4.2 微生物群与钙和维生素D代谢
维生素D和钙是骨骼完整性的基石。肠道菌群与维生素D和钙代谢相关。SCFAs的微生物产生调节肠道代谢过程。肠道微生物组与维生素D代谢和信号传导相互作用。菌群失调与维生素D受体（VDR）信号受损相关。补充鼠李糖乳杆菌GG可能调节维生素D/VDR信号通路。在随机临床试验中，补充特定菌株罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475与低骨密度老年女性骨丢失减少相关。临床前研究表明，调节微生物群的干预措施可能影响钙潴留和骨量，粪菌移植（FMT）被提议作为骨质疏松症的潜在治疗策略。
4.3 骨免疫学与微生物代谢物在骨重塑中的作用
骨是由破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成不断重塑的动态组织。该过程受免疫系统调节，即骨免疫学。菌群失调通过增加肠道通透性和细菌抗原转位促进全身炎症，刺激免疫细胞释放促炎细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β），同时刺激破骨细胞介导的骨吸收。共生微生物及其代谢物通过Treg扩增和IL-10产生促进抗炎通路。实验证据表明SCFAs可调节骨免疫通路，刺激Treg细胞增殖并抑制Th17细胞引起的炎症。在去卵巢啮齿动物模型中，微生物群相关干预可影响免疫平衡、减少破骨细胞生成并减轻骨丢失。丁酸可刺激成骨细胞中Wnt/β-catenin信号传导。胆汁酸和色氨酸代谢物也通过AhR信号调节破骨细胞前体发育。
4.4 丁酸–PTH轴：微生物群依赖性骨合成代谢的内分泌控制
该通路主要受小鼠模型实验证据支持。丁酸是肠道微生物代谢与骨合成代谢信号之间的机制联系。丁酸水平升高可扩增骨髓和肠道中的调节性T（Treg）细胞。Treg细胞与骨髓CD8+ T细胞相互作用，上调Wnt10b（一种强效骨合成代谢配体）的表达。Treg促进CD8+ T细胞内NFAT1-SMAD3转录复合物的组装，该复合物直接结合Wnt10b启动子驱动其转录。Wnt10b随后激活成骨细胞谱系和基质细胞中的Wnt/β-catenin信号传导。在实验模型中，肠道菌群和丁酸是甲状旁腺激素（PTH）骨合成代谢反应的关键允许性辅因子。PTH需要丁酸来扩增骨髓Treg群体。丁酸通过树突状细胞（DCs）上的SCFA受体GPR43介导其效应。在缺乏GPR43的小鼠中，PTH不能扩增Tregs，也不能刺激骨形成。PTH的骨合成代谢活性需要两条独立平行通路同时起作用：PTH直接作用于骨细胞受体，阻断硬化素等Wnt抑制剂；微生物群/丁酸/Wnt10b通路提供阳性成骨刺激。肠道与骨之间的信号由两条主要微生物通路调控：色氨酸–AhR轴和丁酸–PTH轴。色氨酸代谢产物激活AhR，调节β-catenin依赖性信号通路，增加紧密连接蛋白表达，恢复肠道屏障，减少LPS转位，促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化，分泌IL-10，抑制破骨细胞生成。丁酸–PTH–Treg–Wnt10b通路在实验上已被充分表征，但其与人类骨质疏松症的相关性尚未确定。
4.5 胆汁酸信号在骨重塑中的作用
FXR和TGR5介导的骨骼效应证据主要来自细胞和动物模型。胆汁酸与成骨、破骨细胞生成有关。法尼醇X受体（FXR）在多能间充质干细胞（MSCs）中激活促进其向成骨细胞谱系分化，同时抑制脂肪生成。FXR在颅骨和骨髓细胞中内源表达。膜胆汁酸受体TGR5在成骨细胞中表达，其激活诱导分化和矿化。FXR和TGR5在破骨细胞前体（骨髓来源巨噬细胞，BMMs）中表达，其信号直接抑制破骨细胞生成，阻断NF-κB核转位并降低c-Fos和NFATc1表达。在小鼠模型中，FXR缺陷增加RANKL/OPG比值。
4.6 连接肠道与骨骼的内分泌通路
微生物来源代谢物与调节肠–骨轴和骨代谢的激素系统相互作用。生长激素（GH）/胰岛素样生长因子1（IGF-1）轴受肠道菌群组成调节。甲状旁腺激素（PTH）通路调节钙和磷酸盐代谢，SCFAs增强间歇性PTH治疗的骨合成代谢反应。性类固醇轴与微生物群相互作用。绝经后雌激素缺乏改变肠道微生物多样性，降低SCFA水平并增加通透性。肠促胰素激素如胰高血糖素样肽（GLP-1、GLP-2）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受微生物代谢物和膳食输入影响，通过抑制破骨细胞生成和刺激成骨细胞分化发挥骨合成代谢效应。GIP调节骨重塑，具有抗分解代谢和潜在合成代谢双重功能。内源性GIP负责餐后骨吸收抑制。GIP类似物可能抑制炎症性骨吸收。实验模型表明GIP信号有助于维持骨骼结构，GIP缺陷小鼠发生骨质减少。短期临床研究中GIP可短暂增加I型前胶原N端前肽（P1NP）。GIPR激活刺激PI3K-Akt和cAMP-PKA信号通路，减少caspase-3/7激活和细胞凋亡。L细胞分泌GLP-1、GLP-2和肽YY（PYY），GLP-1具有合成代谢和抗吸收双重功能。这些内分泌通路的证据涵盖体外实验、动物模型、短期人类生理研究和有限临床调查。需要进一步长期人类研究以评估GIPR、GLP-1R和GLP-2R激动剂作为骨质疏松症可能治疗的安全性。
5. 肠道菌群失调对骨骼健康的影响
5.1 临床前证据
无菌小鼠缺乏肠道微生物。Sj?gren等人的研究中，与传统饲养小鼠相比，无菌小鼠骨量增加、破骨细胞活性降低。定植正常肠道菌群可使骨量正常化。补充鼠李糖乳杆菌GG可能调节肠道菌群组成和宿主信号通路。SCFAs调节Th17/Treg平衡并抑制破骨细胞生成。接受健康供体粪便移植后骨量恢复。
5.2 人类证据
Xie等人（2025）报道微生物多样性降低、双歧杆菌和乳杆菌耗竭以及促炎菌种（如肠杆菌科）扩增与低骨密度相关。Li等人（2024）报道绝经后骨质疏松症女性肠道微生物组成和粪便短链脂肪酸谱改变，特定细菌分类群丰度降低和丙酸浓度降低与低骨密度相关。益生菌补充可减少骨转换标志物并改善老年人群骨密度。绝经后女性雌激素缺乏与肠道菌群失衡、肠道通透性增加和全身炎症相关，驱动破骨细胞活性。老年人群细菌多样性降低与骨折风险增加相关。大多数临床研究集中于绝经后女性，男性骨质疏松症研究相对不足。实验证据表明性类固醇缺乏相关骨丢失是微生物群依赖性的。未来研究应进行性别分层分析和专门男性队列。
5.3 小肠细菌过度生长与骨骼退化（骨质疏松症）
SIBO可能与营养和身体成分异常相关，可能影响骨骼健康，但直接临床证据有限。解释SIBO-骨骼联系的重要挑战是缺乏标准化诊断标准。不同研究使用不同呼气试验底物（最常见葡萄糖和乳果糖）、不同氢和甲烷阳性阈值。采样方案差异影响阳性结果数量和解释。这种异质性损害可比性、限制可重复性并削弱临床适用性。未来研究应采用统一诊断标准，报告底物、气体谱、阳性阈值、试验持续时间和相关胃肠临床背景。SIBO可能导致骨代谢受损的机制包括全身炎症、酸碱失衡、胆汁酸破坏、吸收不良综合征、K细胞功能障碍伴GIP分泌减少以及多种营养缺陷。SIBO患者中身体成分参数如矿物质骨含量可能与氢产生呈负相关。建议对SIBO患者进行身体成分分析（如生物电阻抗分析，BIA）。对于不明原因骨质疏松症患者，应考虑并仔细评估SIBO和其他胃肠疾病。拟议的临床评估路径可考虑用于不明原因骨质疏松症、持续胃肠道症状或提示吸收不良的临床特征患者。
6. 肠–骨轴中的益生元
饮食调节肠道菌群并重塑微生物组成。高纤维饮食与有益细菌类群增加相关。菊粉和低聚果糖刺激有益细菌生长。在实验模型中，这种微生物调节可改善钙吸收和骨密度。发酵乳制品的习惯摄入与正常肠道微生物多样性和骨折风险降低相关。多酚经微生物代谢产生生物活性衍生物，间接支持骨骼完整性。
6.1 临床试验证据：剂量、持续时间和人群
益生元对骨骼结局的直接临床证据主要来自钙吸收和骨积聚研究。在青春期青少年中，随机接受每日8克短链和长链混合菊粉型果聚糖（Synergy 1）与麦芽糊精安慰剂相比，果聚糖组在8周和1年时钙吸收显著增加，全身骨矿物质含量和骨密度相应增加。在绝经后女性中，一项6周双盲安慰剂对照交叉试验报告低聚果糖富集菊粉增加肠道钙和镁吸收，同时短期骨吸收标志物减少。在一项随机双盲安慰剂对照试验中，Wu等人对有Roux-en-Y胃旁路术史的绝经后女性给予每日20克可溶性玉米纤维2个月，通过双稳定同位素法评估分数钙吸收。这些研究表明益生元对骨骼相关结局的影响可能取决于底物、基线营养和胃肠状态、治疗持续时间和研究人群。现有试验评估了矿物质吸收或骨转换等中间结局，而非骨折风险或既定骨质疏松症患者的长期BMD变化。
6.2 批判性评价
益生元和骨骼健康的可用临床证据仍然异质。研究在益生元底物、剂量、干预持续时间、人群和骨骼结局方面差异显著。早期菊粉型果聚糖试验报告钙吸收和骨矿化改善。最近可溶性玉米纤维在绝经后女性中未显示钙吸收或骨转换标志物的一致改善。另一个重要限制是研究终点选择。大多数试验关注钙或镁吸收和短期骨转换标志物，相对较少评估骨密度持续变化。骨折结局研究不足。现有证据来自显著不同人群，包括青少年和胃肠解剖改变的绝经后女性，限制了对既定骨质疏松症患者的直接外推。青少年研究主要提示骨骼生长和矿物质积聚，而绝经后骨量减少或低BMD女性研究涉早期骨丢失，既定骨质疏松症患者研究与治疗疗效更直接相关。目前证据支持益生元调节矿物质代谢的生物学合理性，但尚未建立骨质疏松症预防或治疗的一致临床获益。
7. 益生菌和合生制剂在肠–骨轴中的作用：菌株特异性证据
7.1 当前临床证据
益生菌因其调节微生物群和支持骨骼健康的能力而受到关注。SCFAs通过微生物发酵产生，调节免疫平衡并抑制破骨细胞活性。一些临床研究报告特定益生菌配方对骨转换标志物或BMD丢失衰减有有利变化，但这些效应在菌株和人群间不一致。合生制剂（益生元和益生菌）通过引入有益菌株并提供其生长底物提供协同益处。动物模型研究表明合生制剂干预改善骨微结构并减少炎症。益生菌可能影响全身内分泌通路，如微生物对IGF-1的调节。Nilsson等人（2018）的随机临床试验显示罗伊氏乳杆菌补充减少了低骨密度老年女性的骨丢失。
7.2 菌株特异性临床证据
当前文献的一个重要局限性是将益生菌视为同质治疗类别。其骨骼效应可能具有菌株特异性。例如，罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475在随机临床试验中显示对低骨密度老年女性骨丢失有益。相比之下，其他益生菌菌株的证据仍主要是临床前和机制性的。未来研究应精确报告菌株身份，区分人类与临床前证据，避免过度概括。
7.3 近期随机临床试验
近期随机临床试验提供了更详细的菌株和人群特异性效应图景。G?ogowska-Szel?g等人评估了副干酪乳杆菌LPC100和植物乳杆菌LP140组合在绝经后女性中为期12个月的效果。安慰剂组腰椎T值显著下降，益生菌组下降不显著，但组间差异未达到统计学显著性。一项2024年随机对照研究检查了绝经后女性每日补充嗜酸乳杆菌，并评估钙状态、骨代谢生物标志物和骨密度。一项为期12个月的随机双盲安慰剂对照试验评估了合生制剂医用食品SBD111在286名早期绝经后女性中的效果。SBD111在总体队列中未显著减少腰椎骨丢失。探索性和预设亚组分析提示在骨量减少或BMI较高的女性中特定骨骼部位骨丢失减少。这些发现说明微生物组靶向干预可能产生人群特异性效应。随机试验间明显冲突的发现应结合巨大的生物学和方法学异质性来解读。干预在菌株身份和配方、治疗持续时间、基线骨骼状态、绝经阶段和测量的骨骼结局方面存在差异。荟萃分析汇总不同益生菌菌株、配方、人群和骨骼终点应谨慎解读。每个终点的临床意义取决于所研究人群。钙吸收、CTX、P1NP或其他短期生物标志物应视为中间结局，而持续部位特异性BMD变化提供更相关的结构信息。脆性骨折减少仍是最有临床意义的终点，但在可用益生菌和合生制剂试验中未得到充分评估。目前尚不确定报告的骨骼效应是由可测量的肠道菌群重塑介导，还是由可能独立于整体微生物组组成变化的菌株特异性生物活性介导。
7.4 安全性和临床局限性
益生菌在一般人群中被普遍认为是安全的。在虚弱或免疫功能低下患者中需更加谨慎。与活体生物治疗产品相关的罕见不良事件包括菌血症和其他机会性感染。与益生菌使用相关的真菌血症也见报道，尤其是住院或易感患者中的布拉氏酵母菌。微生物组靶向干预应个体化和风险分层，不应作为常规辅助治疗泛化。并非所有微生物组靶向干预的临床研究都显示一致的骨骼获益。一些随机试验报告骨转换标志物（尤其是吸收相关标志物）的有利变化，但没有同样强有力的结构骨结局证据。其他干预研究在总体人群中显示中性结果，尽管在选定亚组中可能存在获益信号。当前人类证据仍然异质，治疗反应可能取决于菌株选择、配方、持续时间、宿主特征、基线骨骼状态和评估终点。
8. 肠–骨轴中的后生制剂：定义、机制和新出现证据
后生制剂是微生物组靶向干预的一个独特类别。其解释需要谨慎。该术语有时广泛用于灭活微生物制剂、微生物结构成分、分离代谢物或工程化递送系统，但这些类别并不等同。
8.1 术语严谨性：什么符合后生制剂
根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的共识定义，后生制剂是灭活微生物和/或其成分的制剂，对宿主赋予健康益处。定义要求最终制剂中存在灭活的微生物细胞或其成分。纯化微生物代谢物单独给药不符合ISAPP定义。分离的短链脂肪酸（包括丁酸）以及纯化细菌素或其他微生物代谢物在无伴随灭活微生物生物量时，应以其特定化学或功能身份描述。在肠–骨文献中，一些描述为“后生”效应的研究实际上评估了纯化微生物代谢物或分离细菌产物。工程化递送系统可能被个别作者描述为“工程化后生制剂”，但不表明符合ISAPP定义。
8.2 后生制剂在骨代谢中的机制合理性
微生物结构成分可通过免疫和骨骼谱系细胞表达的模式识别受体影响骨重塑。肽聚糖衍生信号提供证据表明微生物结构效应可能是受体特异性和双向的。胞壁酰二肽（MDP）是NOD2配体，通过Runx2和β-catenin信号促进骨形成。相比之下，TriDAP（与革兰阴性菌肽聚糖相关的NOD1配体）降低成骨细胞分化和Runx2表达，同时增加体内破骨细胞数量和骨吸收。这种NOD1/NOD2分歧表明细菌结构基序不能被视为一致骨保护。唾液酸化TLR2已被确定为RANKL诱导破骨细胞融合过程中Siglec15的受体。骨骼对微生物结构成分的反应取决于所涉及的分子基序、所结合的受体以及细胞和炎症背景。
8.3 临床前和转化证据
最近的转化工作将微生物组衍生治疗策略扩展到工程化细菌外膜囊泡（BEVs）。Liu等人开发了源自大肠杆菌Nissle 1917的生物工程BEVs，展示BMP-2和CXCR4。所得BEVs在体内显示骨靶向能力，促进骨髓间充质干细胞成骨分化，并显著预防去卵巢小鼠骨丢失。另一项研究使用工程化阿克曼氏菌来源细胞外囊泡，骨靶向囊泡富集miR-21-5p，通过PI3K-AKT信号促进成骨分化、抑制破骨细胞生成并减少去卵巢小鼠骨丢失。工程化BEVs可能代表微生物组为基础的骨质疏松症治疗的独特转化延伸，但不应等同于常规ISAPP定义的后生制剂。
8.4 当前空白和研究优先事项
几个空白目前限制了骨质疏松症后生制剂策略的临床转化。术语不一致，纯化微生物代谢物或工程化递送系统有时被描述为后生制剂，尽管不符合ISAPP共识定义。大多数骨骼特异性证据仍是临床前的，具有良好特征后生制剂制剂和临床意义骨骼终点的人类研究稀少。受体特异性发现表明微生物结构成分不应被视为同质治疗类别。标准化是主要方法学挑战。当前后生制剂制剂在微生物组成、灭活方法、保留细胞结构和效力方面不同，没有类似CFU益生菌剂量的金标准定量方法。未来研究应报告祖代微生物、灭活程序、保留微生物结构、定量表征、剂量度量和骨骼终点。工程化细菌外膜囊泡和递送平台可能拓宽微生物组衍生干预的治疗潜力，但应与常规ISAPP定义后生制剂分开评估。
9. 半定量综合：不同干预类型效应的方向和幅度
仅靠叙事性综合不能捕捉效应方向在RCT和荟萃分析中的一致性。研究人员构建了2024–2026年报告BMD和骨转换标志物结局的最新荟萃分析和RCT的半定量收获总结。腰椎BMD在近期荟萃分析中显示最反复出现的有利信号。Wang等人（2024）报告腰椎BMD显著增加，SMD为0.60。Wang等人（2026）也报告腰椎有利效应，SMD为0.85。存在实质性异质性。髋部BMD和骨转换标志物结果不一致。Wang等人（2024）报告髋部BMD显著增加伴CTX和BALP降低。相反，Wang等人（2026）发现对全髋BMD、CTX、骨钙素、碱性磷酸酶或骨保护素无显著影响。这种变异性可能反映研究人群、益生菌菌株、干预持续时间、基线骨骼状态和结局选择的差异。临床上相关的发现是骨量减少女性比既定骨质疏松症女性BMD反应更大，表明益生菌干预在减缓早期骨丢失方面可能比逆转既定骨骼缺陷更有效。菌株定义随机试验也显示更一致于腰椎骨状态保存而非BMD明确增加。这些发现支持微生物组靶向干预的潜在预防或辅助作用，而非替代既定骨质疏松症治疗。纳入的荟萃分析包含部分重叠原始试验，不应视为统计独立证据来源。
10. 粪菌移植
粪菌移植（FMT）已被认为是纠正肠道菌群失调的激进但日益探索的方法。将健康供体肠道菌群转移至受体可恢复微生物群落多样性和代谢功能。临床前研究表明使用高骨量供体的粪菌移植能增加受体小鼠骨强度和SCFA产生。尽管FMT在骨质疏松症背景下仍处于实验阶段，但已显示在复发性艰难梭菌感染中的临床疗效。早期数据表明FMT可能成为骨质疏松症的未来治疗策略，尤其在严重菌群失调对常规策略无反应时。FMT在骨质疏松症中应谨慎解读，其治疗风险–获益阈值不同于复发性艰难梭菌感染。骨质疏松症是已有既定抗吸收和骨合成代谢疗法的慢性骨骼疾病。FMT的潜在风险包括病原体传播、长期安全性数据不完整和供体筛查复杂性。另一个概念限制是假设存在普遍“健康”的供体微生物群。供体选择策略仍需验证。
11. 肠道菌群与骨质疏松症药物之间的双向相互作用
11.1 该轴为何重要
肠–骨轴另一个临床相关但尚未充分探索的方面是肠道菌群与常规骨质疏松症药物之间的双向相互作用。可用综述表明肠道菌群可能影响药物代谢、生物利用度、疗效和不良反应谱，而药物治疗可能反过来改变微生物组成和代谢输出。双膦酸盐、地诺单抗或特立帕肽的微生物介导效应的直接临床证据仍然有限。
11.2 药物诱导的骨质疏松症和微生物群改变
药物诱导的骨质疏松症提供了药物暴露、骨骼恶化和肠道菌群改变可能同时发生的背景。Martiniakova等人回顾了与继发性骨质疏松症相关的几类药物，包括糖皮质激素、芳香化酶抑制剂、质子泵抑制剂、抗逆转录病毒药物、抗癫痫药、抗精神病药和抗抑郁药。对于大多数药物类别，直接证据表明药物诱导的肠道菌群变化介导骨转换、BMD或骨折风险的改变仍然有限或缺失。许多研究中微生物和骨骼变化是平行记录的，这种关联并不确立微生物介导的骨骼毒性。
11.3 骨质疏松症治疗作为肠道菌群的调节因子
反向关系的证据更为有限。Deng等人比较了特立帕肽和地诺单抗在骨质疏松性骨折患者中的效果，在治疗前和治疗后6个月评估BMD、骨转换标志物和粪便微生物群。两种治疗均增加腰椎和髋部BMD，但产生不同的骨转换模式和不同的肠道微生物组成改变。微生物谱变化也与骨骼相关指标相关，包括短链脂肪酸代谢相关通路。这些发现提供了骨质疏松症药物本身可能改变肠道菌群的临床证据，但研究设计并未确立这些微生物变化介导骨骼治疗反应。
11.4 微生物群能否改变治疗反应？
一个较少探索的问题是基线肠道菌群组成或治疗诱导的微生物变化是否影响抗吸收或骨合成代谢治疗的反应幅度。当前人类证据不足以将肠道菌群确立为BMD反应、骨折减少或治疗耐受性的验证预测因子。可用治疗反应研究主要评估常规临床预测因子，如基线BMD、年龄、骨转换标志物或既往治疗，而非微生物来源生物标志物。前瞻性研究应评估基线微生物特征、微生物代谢物或治疗诱导的微生物变化是否独立预测骨质疏松症药物治疗的骨骼反应。目前微生物组靶向干预应视为研究性辅助或预防策略，而非既定抗吸收或骨合成代谢治疗的替代方案。
12. 骨质疏松症中微生物群相关生物标志物：当前验证状态
12.1 微生物类群作为候选生物标志物
选定的SCFA产生类群已被提议为骨骼健康的候选微生物群相关生物标志物。普拉梭菌因其抗炎特性和丁酸产生关联而成为潜在候选，但其诊断或预后价值尚未经过前瞻性验证。
12.2 微生物代谢物作为候选生物标志物
微生物代谢物可能提供比分类谱更功能的肠–骨轴评估。短链脂肪酸，尤其是丁酸，与骨保护机制相关并可能作为候选转化生物标志物，但临床有意义阈值和标准化分析方法尚未建立。
12.3 肠道屏障和炎症生物标志物
循环中肠道屏障功能障碍和内毒素血症相关炎症标志物可能补充微生物和代谢物谱。肠道屏障完整性受损和慢性低度炎症是将菌群失调与骨丢失联系起来的合理介质，但这些标志物在骨质疏松症中的诊断性能和临床阈值仍未定义。
12.4 当前临床就绪状态
目前尚无微生物群相关生物标志物组合在骨质疏松症中得到标准化或前瞻性验证。可用微生物类群、代谢物和宿主反应标志物应视为产生假说的研究工具。未来研究应确定这些生物标志物是否在既定临床和骨密度参数之外改善风险分层或治疗反应预测。
13. 局限性
几个挑战限制了微生物组研究的临床采纳。首先，微生物组成个体间变异性使研究结果难以推广。微生物群落受年龄、性别、饮食、地理和合并症影响，使通用干预设计复杂化。其次，人类研究常依赖观察性数据，建立关联而非因果关系。动物模型提供机制洞察，但不能完全捕捉骨生理复杂性和人类微生物多样性。无菌模型虽机制信息丰富，但不能完全再现人类疾病的局部菌群失调和环境复杂性。纵向随机对照试验（RCT）仍然有限，现有试验通常受小样本量和短随访期限制。第三，干预标准化仍是障碍。并非所有益生菌菌株都提供骨骼益处，益生菌效应具有菌株特异性。FMT方案在供体选择、制备和递送方面缺乏统一性，引发安全和疗效问题。微生物组治疗监管框架仍在演变，给临床应用带来额外障碍。最后，需要澄清与现有治疗的相互作用。许多骨质疏松症患者已服用抗吸收或合成代谢药物，微生物组治疗与这些药物协同/拮抗效应需要额外研究。
14. 讨论
本综述整合了支持肠–骨轴存在的文献数据。当前数据展示了所涉及生物机制的复杂性以及微生物群、免疫反应和内分泌通路之间的相互作用。菌群失调与矿物质吸收受损、慢性低度炎症和骨免疫信号失调相关，导致骨吸收和形成失衡。从骨免疫学角度看，肠道菌群失调可能促进全身免疫激活，促炎细胞因子水平升高促进破骨细胞生成，Th17细胞与Treg细胞失衡似乎是骨质疏松症和衰老的常见机制。内分泌信号在肠–骨轴中的整合是另一个分析方面。胆汁酸代谢与绝经后女性骨密度相关。微生物群相关信号可能与GIP、GLP-1和GLP-2等肠激素分泌相互作用，这些激素对骨重塑有直接和间接效应。SIBO可能与骨骼健康相关的营养和身体成分异常有关，但临床证据有限，在不明原因骨质疏松症患者中应考虑消化道评估。骨质疏松症的临床可行微生物群相关生物标志物组合尚未标准化或前瞻性验证。务实候选组合可能包括粪便短链脂肪酸谱（尤其是丁酸相关特征）、选定SCFA产生类群（如普拉梭菌）以及与肠道屏障功能障碍或内毒素血症相关炎症的循环标志物。任何提议的生物标志物组合目前都应视为产生假说和研究导向。从转化角度看，膳食纤维调整、益生元、益生菌和粪菌移植旨在靶向骨质疏松症的新生物机制，但需要大规模随机临床试验来确定疗效和个体化。人类因果关系仍难以建立，需要多种互补人类研究设计的汇聚证据。前瞻性纵向队列、孟德尔随机化、双胞胎设计和充分效力的干预试验是必要的。
15. 未来方向
在分析文献后，研究人员观察到肠–骨轴研究的快速科学进展。关键问题仍未解答：微生物组调节如何影响骨骼结局？很少有研究分析微生物组如何按性别和年龄组影响骨密度。未来综述应关注：微生物组评估方法和结果解读的标准化；评估微生物组–骨骼相互作用的纵向队列研究；评估特定益生元、益生菌、合生制剂和后生制剂在骨病中干预的随机对照试验；开发标准化SIBO诊断方案和评估骨骼结局的干预研究；评估菌株特异性益生菌补充能否在明确定义的骨量减少或骨质疏松人群中减少骨丢失；评估基线微生物组成或SCFA相关特征是否能预测对益生菌、合生制剂、益生元或膳食干预的不同反应；确定不明原因骨质疏松症和胃肠道症状患者是否更可能从SIBO或其他菌群失调的靶向评估和治疗中获益；验证改善风险分层或治疗选择的微生物群相关生物标志物；研究肠道菌群是否影响标准骨质疏松症药物（包括抗吸收和合成代谢治疗）的疗效或耐受性。需要进一步研究微生物组作为不同病理生物标志物的作用，更深入理解这些机制可能有助于发展个体化、以患者为中心的医学。
16. 结论
当前证据表明肠道菌群可能通过影响营养吸收、骨免疫调节、微生物代谢物和内分泌信号传导促进骨骼健康。代谢–免疫–内分泌通路有助于骨重塑和骨骼完整性。从临床角度看，肠道菌群组成改变可能与骨密度降低和骨质疏松症风险增加相关。这些发现支持进一步研究微生物组靶向策略，包括饮食干预、益生元、益生菌、合生制剂、后生制剂和粪菌移植，作为常规骨质疏松症治疗的潜在辅助方法。这些方法目前不应被视为既定骨质疏松症药物治疗的替代。未来研究应专注于开发针对肠–骨轴的生物标志物和干预措施，扩展随机对照临床试验和应用精准医学方法。干预适应应基于微生物和宿主特征。肠–骨轴目前应视为新兴的转化框架。
