FRAA阳性母亲产前亚叶酸补充对学龄前神经发育的持续保护作用：纵向随访研究

《Nutrients》：Prenatal Folinic Acid in FRAA-Positive Pregnancies: Preschool Neurodevelopmental Outcomes from a Pilot RCT Follow-Up

　　【背景】：妊娠期叶酸受体α自身抗体（FRAAs）会损害胎盘和脑内叶酸转运，通过脑叶酸缺乏（CFD）使发育中的大脑易患自闭症谱系障碍（ASD）。一项此前发表的初步随机对照试验（RCT）显示，与标准叶酸相比，产前使用亚叶酸钙（叶酸）降低了FRAA阳性母亲的子女在24–30个月时ASD的发生率。从机制上看，叶酸在很大程度上依赖于被抗体阻断的叶酸受体α，而亚叶酸（一种还原型叶酸）则通过还原型叶酸载体和质子偶联叶酸转运蛋白进入细胞，即便受体被阻断，仍能恢复脑内叶酸的输送。我们研究了这一获益是否在学龄前年龄（36–50个月）持续存在；主要终点为验证出生时未患ASD的儿童保持ASD-free（无ASD）。【方法】：对完成原初步RCT的18对母亲–儿童进行预先规划的纵向随访。其中16个家庭（88.9%）在平均年龄45.4±3.8个月时被重新评估（亚叶酸组，n = 9；叶酸组，n = 7），使用DSM-5-TR诊断、ADOS-2、ADI-R、WPPSI-IV和Vineland-3，以及标准化语言测试和学前必备技能测评量表。【结果】：预设的主要终点得到满足：亚叶酸组在24–30个月时无ASD的8名儿童中，无一人发展为ASD（0/8；95%CI 0–36.9%）。由于该亚组仅有8名儿童，估计值必然不精确，我们将其解读为稳定性的初步证据，而非完全保护作用的证明。学龄前年龄确诊的ASD比例为亚叶酸组1/9（11.1%），叶酸组5/7（71.4%；p = 0.024）。亚叶酸暴露儿童显示较低的ADOS-2评分（p = 0.008）、较高的WPPSI-IV全量表智商（p < 0.001），以及更优的Vineland-3适应性行为复合评分（p = 0.002）。轨迹分析显示亚叶酸组神经发育保持稳定，而叶酸组呈进行性恶化（p = 0.043）。【结论】：FRAA阳性母亲产前补充亚叶酸且出生时无ASD的儿童，在学龄前年龄仍保持无ASD；亚叶酸组中唯一一例ASD病例可归因于致病性SHANK2变异。这些发现支持在FRAA阳性妊娠中将产前亚叶酸作为靶向性神经保护策略，并需在更大规模的多中心随机试验中加以验证。