《International Journal of Molecular Sciences》：Mapping the MicroRNA Landscape of Cadmium Exposure: A Bibliometric and Bioinformatics Analysis of Molecular Targets and Regulatory Pathways
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镉是一种持久性有毒金属，可促进氧化应激、炎症和表观遗传失调；然而，与镉暴露相关的研究格局和复发性microRNA（miRNA）介导的反应仍未得到充分表征。本研究整合了文献计量学、结构化内容和生物信息学分析，以识别主要研究趋势和复发性miRNA信号。研究人员使用
镉是一种持久性有毒金属，可促进氧化应激、炎症和表观遗传失调；然而，与镉暴露相关的研究格局和复发性microRNA（miRNA）介导的反应仍未得到充分表征。本研究整合了文献计量学、结构化内容和生物信息学分析，以识别主要研究趋势和复发性miRNA信号。研究人员使用预定义的镉和miRNA相关检索词检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science核心合集，共获得1511条来源记录。经过语言/文献类型筛选和跨数据库去重后，817条唯一记录进入筛选阶段，其中286篇出版物构成最终文献计量学语料库。作者关键词共现分析采用最低出现阈值≥3，并以≥5作为敏感性分析。镉和microRNA仍是主导主题核心，而重金属毒性、细胞凋亡和镉胁迫反应是最常见的次要主题。在最终的人类相关生物学证据语料库（n = 32项研究）中，复发性miRNA表现出显著的方向异质性而非统一复制的反应：miR-155在四项研究中有报告，其表达上调和下调的数量相等，而let-7和miR-30家族表现出适度的下调趋势，miR-146b和miR-222表现出适度的上调趋势。这些较小的研究数量排除了对方向可重复性的强有力主张。因此，miRNA-靶点网络组成部分应被解释为探索性和假设生成性的，而非镉特异性通路汇聚的证据。总体而言，本研究支持更广泛且更可重复的文献图谱，同时强调需要标准化的暴露评估、miRNA测量以及候选调控信号的独立验证。
研究背景与问题提出
镉是一种典型的重金属元素，具有高毒性和致癌性，被世界卫生组织列为四大重大公共卫生关注重金属之一。镉在人体内的生物半衰期长达16至30年，长期低水平暴露即可累积产生显著健康损害，涉及肾脏、骨骼、心血管系统和神经系统等多个器官。镉的毒性机制与活性氧（ROS）生成和炎症反应密切相关，同时可通过表观遗传机制如异常DNA甲基化、长链非编码RNA（lncRNA）和microRNA（miRNA）参与疾病发生发展。miRNA是一类进化保守的小分子非编码RNA，通过结合靶mRNA的3′非翻译区在转录后水平调控基因表达，参与炎症、凋亡、自噬等病理生理过程。已有定性综述确认镉暴露可改变miRNA表达谱，但既往综述均未采用系统化、多数据库的文献计量学检索策略，未量化关键词共现或引文结构，也未进行跨研究方向一致性的正式统计检验。因此，该领域缺乏定量、可重复的研究趋势评估、突出研究主题识别，以及最常报告miRNA相关生物学过程的系统分析。
研究内容与主要结论
该研究旨在通过文献计量学方法考察镉与miRNA相关出版物，识别突出miRNA，并通过生物信息学和网络分析评估其共享靶点及在氧化应激、免疫反应和凋亡中的潜在作用。研究检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science核心合集，经去重筛选后获得286篇文献构成文献计量学语料库，另有32项人类相关研究构成生物学证据语料库。主要发现包括：关键词共现分析显示镉和microRNA构成主导主题核心，重金属毒性、凋亡和镉胁迫反应为稳定次要主题；合著网络分析揭示三个科研协作聚类；复发性miRNA方向一致性分析表明，miR-155在四项研究中呈均衡的上下调模式，let-7和miR-30家族呈适度下调趋势，miR-146b和miR-222呈适度上调趋势，但均未达到统计学显著偏离50:50零假设的水平；探索性miRNA-靶点网络分析显示PTEN是最突出的共享靶点，连接五个miRNA，且共享靶点连接集中于种子序列家族对内部。该研究发表在《International Journal of Molecular Sciences》。
主要技术方法
研究人员采用多数据库文献计量学方法，检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science核心合集，检索日期为2026年8月13日。使用VOSviewer 1.6.18进行作者关键词共现分析，采用最低出现阈值≥3为主分析，≥5为敏感性分析。合著网络分析使用Python 3.13.5、pandas 2.2.3和NetworkX 3.6.1构建，采用Louvain社区检测算法。方向一致性分析计算方向性指数（DI）、归一化香农熵（H），并采用精确二项检验和Clopper-Pearson 95%置信区间进行统计检验。靶基因网络构建基于miRTarBase 2025实验支持的miRNA-靶点互作数据，辅以TargetScanHuman 8.0作为正交支持，采用20,000次随机重排零模型检验枢纽基因显著性和种子家族对靶点重叠。
研究结果
关键词共现与主题结构。 在≥3阈值下，67个关键词构成单一连通网络，包含261条链接，总链接强度610。镉是最频繁出现的作者关键词（152次），其次为microRNA（106次）。网络解析为五个主题聚类：miRNA/植物胁迫响应、镉/凋亡/氧化应激、表观遗传/致癌作用、重金属/分子机制、信号转导/其他。时间叠加可视化显示研究重心向更新的机制性和调控性主题转移。
合著网络分析。 286篇文献中识别出1234个唯一作者标签，283个满足≥2篇文献保留标准。选择全图总链接强度最高的26个作者节点，形成包含119条链接、总边权重292的连通网络，解析为三个Louvain协作聚类（15、9和2个节点）。
复发性miRNA及表达变化方向。 在生物学证据语料库中，miR-155是最常复发的miRNA（四项研究），let-7家族、miR-146b、miR-222和miR-30家族各三项研究。所有复发性miRNA均未显示统一复制的跨研究方向。
发表趋势与高被引研究。 286篇文献中72%发表于2020年及以后，最高发表量为2021年（41篇）。Zhang等（2021）关于lncRNA OIP5-AS1/miR-128-3p/SLC7A11调控轴的研究以167次引用排名第一。
跨研究方向性与异质性。 方向一致性分析显示，miR-155方向性指数（DI）=0.00，优势方向比例=0.50，呈均衡上下调模式；let-7和miR-30家族DI=-0.33呈适度下调；miR-146b和miR-222 DI=+0.33呈适度上调。所有复发性miRNA的精确二项检验p值均为1.00，95%置信区间跨越零值，表明观察到的优势方向在小样本量下完全兼容随机机会。按研究组和模型系统折叠的敏感性分析返回相同计数，排除伪重复效应。
探索性候选miRNA-靶点网络架构与共享靶点枢纽。 网络包含10个候选miRNA节点、51个唯一靶基因节点和66条miRNA-靶点边。hsa-miR-155-5p靶点度最大（10），其次为hsa-miR-21-5p（9）。PTEN连接五个miRNA为最突出共享靶点。hsa-miR-221-3p/hsa-miR-222-3p共享五个靶点（Jaccard系数=0.625）。随机重排零模型确认三个种子家族对Jaccard值均超出机会期望（p=0.0001-0.0084），PTEN的度为5对该特定基因而言超出预期（p=0.004），但网络中某基因达到最大度5本身并不罕见（p=0.23）。
靶点网络描述性功能注释。 知识引导的功能注释将靶基因分为八个过程模块：先天免疫/TLR-NF-κB模块（13个基因，连接四个miRNA）、TGF-β/上皮间质转化（EMT）/细胞外基质重塑/纤维化模块（10个基因，六个miRNA）、PI3K-AKT/生长因子信号模块（八个基因，六个miRNA）、凋亡和细胞周期调控模块（八个基因，七个miRNA）、氧化应激调控模块（四个基因，六个miRNA）、内皮/血管生成调控模块（七个基因，三个miRNA）、表观遗传调控和DNA修复模块、自噬模块。
讨论与结论
讨论部分强调三个主要发现：多数据库检索实质性拓宽了文献覆盖范围；关键词分析在≥3和≥5阈值下产生更集中的主题结构；生物学证据语料库不支持任何复发性miRNA具有统一可复制的表达方向。研究强调复发不应等同于方向可重复性，miR-155的均衡上下调模式反对将其视为单向暴露标志物。PTEN的枢纽地位更可能由其作为广泛验证的miRNA靶点的一般连通性解释，而非镉特异性调控汇聚。研究局限性包括仅限英文文献、生物学证据基础小而异质、方向性基于研究层面报告而非标准化效应量、部分出版物报告家族或前体水平名称可能掩盖成熟臂特异性、靶点网络为探索性且对靶点筛选密度敏感、无法排除发表偏倚。未来研究应优先开展前瞻性、充分把握度、多中心人体研究，标准化镉暴露评估和miRNA报告程序，并在独立人群中外部验证候选miRNA特征。
研究结论翻译。 本综合研究表明，多数据库检索比仅使用Scopus的方法提供了更广泛的镉-miRNA文献视角。多数据库策略在去重后获得817条唯一记录，最终文献计量学语料库包含286篇主题相关出版物，主题核心稳定集中于镉、microRNA、重金属毒性、凋亡和镉胁迫反应。然而，限于生物学证据语料库中32项研究的更严格生物学综合对复发性miRNA方向性提供了更谨慎的图景：miR-155呈均衡上下调模式，而let-7和miR-30家族以及miR-146b和miR-222仅基于少量研究显示适度方向性趋势。这些发现目前不支持将任何复发性miRNA标记为统一可复制的镉暴露标志物。机制性靶点关系仍可用于假设生成，但在针对无偏靶点背景和正式富集或零模型评估之前，共享枢纽和通路注释不应被解释为镉特异性。该分析最有力的贡献在于更广泛的文献覆盖、文献计量学与生物学证据集的明确分离，以及对跨研究miRNA信号更保守的解释。未来转化工作应优先开展前瞻性、充分把握度的人体研究，采用标准化镉暴露评估、成熟miRNA命名、分析前处理、检测平台、标准化程序和带不确定性的效应量报告，并在独立人群中外部验证，结合匹配的mRNA、蛋白质和通路水平数据整合，镉相关miRNA特征方可考虑用于职业或人群生物标志物应用。
