综述：裸盖菇素治疗抑郁症的多层级机制与临床疗效：一项系统综述

《International Journal of Molecular Sciences》：Multilevel Mechanisms and Clinical Efficacy of Psilocybin in Depression Treatment: A Systematic Review

　　

抑郁症以持续情绪低落和快感缺失为特征，是一种常见的情感障碍，造成巨大的医疗和经济负担。当前一线抗抑郁药存在起效延迟和治疗抵抗等局限性。裸盖菇素（PSI）作为一种有前景的治疗药物重新受到关注，具有快速、持久的抗抑郁效应。本系统综述遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020指南进行，并在国际系统综述前瞻性注册平台（PROSPERO）前瞻性注册（CRD420261425626）。研究人员对PubMed、Web of Science和ScienceDirect进行了全面检索，纳入2021年1月至2026年3月间发表的研究，这些研究探讨了PSI的抗抑郁机制和临床疗效。在筛选的949条记录中，共纳入46项原始研究。研究人员综合了分子、细胞、神经环路和临床维度的证据。研究结果表明，活性代谢物psilocin可能通过多层级机制发挥抗抑郁作用，包括5-羟色胺2A受体（5-HT2a）激活、脑源性神经营养因子（BDNF）-原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）信号通路、海马神经发生以及默认模式网络功能连接重塑。临床试验证实，单次或有限剂量PSI（尤其是25 mg）可快速、持续地缓解难治性抑郁症（TRD）症状，其疗效与艾司西酞普兰相当或更优。这一多层级框架将机制洞见与临床转化相衔接，支持PSI作为抑郁症的新型治疗途径。

1. 引言

抑郁症是由慢性负性情绪积累引发的情感障碍，临床表现为持续情绪低落、兴趣或愉悦感丧失及显著疲劳，严重者可出现自杀意念。流行病学调查显示抑郁症影响全球约3.8%的人口，预计将成为全球第二大常见疾病。当前治疗策略以单胺能药物为主，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），但存在起效延迟和停药综合征等局限。约10–30%的重性抑郁障碍（MDD）患者对标准治疗表现出治疗抵抗。致幻剂是一类作用于中枢神经系统的天然或合成化合物，基于其对5-HT_2a受体的激动活性分为经典致幻剂（如PSI、麦角酸二乙胺[LSD]）和非经典致幻剂（如氯胺酮、伊博格碱）。PSI是一种由致幻蘑菇合成的天然致幻化合物，药理学上属于前药，口服后经碱性磷酸酶和非特异性酯酶快速去磷酸化为活性代谢物psilocin（4-羟基-N,N-二甲基色胺），其达峰时间约为1.8–4 h，消除半衰期约3 h。当前PSI研究面临若干瓶颈：psilocin抗抑郁作用的神经生物学机制尚未完全阐明，动物行为范式与人类抑郁症核心症状维度之间存在显著表型差异，种间药代动力学差异严重制约从机制发现到临床应用的转化进程。

2. 方法

2.1 纳入标准

本综述纳入随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、动物实验及细胞/分子机制研究等原始研究。所有纳入研究以PSI为干预或研究靶点，内容涉及分子机制、细胞机制、神经环路或临床疗效至少一个维度。发表时间限定为2021年1月至2026年3月间的英文文献。

2.2 排除标准

排除综述、系统综述、荟萃分析、灰色文献、信件、评论、病例报告、会议摘要、社论、指南和共识声明等非原始研究类型。排除与抑郁症无关或与PSI无关的研究，以及仅描述药理学安全性、药代动力学或不良反应特征的研究。排除重复发表和非英文文献。

2.3 检索策略

本系统综述按照PRISMA指南进行，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261425626）。在PubMed、Web of Science和ScienceDirect数据库中进行全面文献检索，检索词包括（“Psilocybin” OR “Psilocybine” OR “Psilocibin” OR “Psilocybe” OR “Psilocin”）AND（“Depression” OR “Depressive Symptom” OR “Emotional Depression”）。通过滚雪球法补充检索，最终纳入46项原始研究。

2.4 检索策略敏感性验证

选取10篇高代表性研究作为基准集，验证最终检索式在各数据库中的检索灵敏度，确认核心布尔语法和关键词组合足够稳健。

2.5 数据提取与分析

采用预定义的数据收集框架提取信息，涵盖实验模型或参与者特征、干预类型与剂量、治疗时长、心理支持成分、行为与生物学结局指标以及各层级机制证据。鉴于纳入研究存在高度异质性，本综述主要采用定性描述，对相似研究进行分类、整合和比较分析。

2.6 偏倚风险评估

15项动物实验研究采用SYRCLE偏倚风险工具评估，17项随机对照试验（RCTs）采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估，15项非随机干预研究采用ROBINS-I V2工具评估。

3. 结果与讨论

3.1 分子水平

3.1.1 血清素受体靶点激活

血清素受体多为G蛋白偶联受体（GPCR）超家族成员。psilocin对5-HT_2a受体具有最高亲和力，作为偏向性激动剂激活Gq/11介导的信号通路（激活磷脂酶Cβ[PLCβ]，水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸[PIP₂]为肌醇三磷酸[IP₃]和二酰甘油[DAG]，触发内质网钙离子释放并激活蛋白激酶C[PKC]）、β-arrestin2募集（诱导受体脱敏和内化，通过细胞外信号调节激酶1/2[ERK1/2]和p38丝裂原活化蛋白激酶[MAPK]通路激活非G蛋白依赖性信号）以及Gi/o信号（主要与致幻效应相关）。三项动物研究支持psilocin通过5-HT_2a受体激活产生抗抑郁效应：Torrado Pacheco等发现急性腹腔注射PSI（1 mg/kg）通过5-HT_2a受体激活显著增强大鼠的定势转换能力；Erkizia-Santamaría等在慢性不可预知轻度应激（CUMS）小鼠中发现psilocin逆转快感缺失和行为绝望，同时显著上调皮层5-HT_2a受体表达；Wojtas等发现psilocin对海马5-HT_2a受体蛋白水平呈双向剂量依赖性调节。然而，Hesselgrave等发现psilocin逆转CUMS诱导的快感缺失和增强海马突触AMPA/NMDA比值的作用不被5-HT_2a/_2c拮抗剂ketanserin阻断，提示存在非5-HT_2a受体依赖性机制。此外，Fleury等在5-HT_1β受体基因敲除小鼠中证实5-HT_1β受体是psilocin逆转快感缺失的必要分子底物。

3.1.2 血清素转运体的关键调控

Gattuso等在5-羟色胺转运体（5-HTT）基因敲除小鼠中研究发现，PSI未能显著改变各基因型小鼠的强迫游泳不动时间，提示5-HTT功能完整性可能是psilocin急性行为效应所必需的。

3.1.3 突触可塑性相关信号通路的分子重塑

四项动物研究评估了psilocin通过上调BDNF及其高亲和力受体TrkB发挥抗抑郁样作用。Wang等在慢性社会不稳定应激（SIS）联合捕食者气味暴露（POE）模型中发现，早期PSI干预显著恢复血清BDNF下降，上调前额叶皮层、杏仁核、下丘脑等脑区BDNF表达，并升高前额叶皮层、海马和下丘脑的TrkB水平，同时差异性激活不同脑区的ERK、Akt和mTOR磷酸化。在Wistar-Kyoto（WKY）大鼠模型中，PSI显著上调海马和杏仁核TrkB表达，增加前额叶皮层、海马和下丘脑BDNF水平。Kolasa等在WKY大鼠中发现psilocin显著影响BDNF mRNA表达水平并特异性上调神经营养素-4（Ntf4）mRNA表达。Zhao等在慢性皮质酮（CORT）暴露小鼠中发现单次PSI给药挽救BDNF-TrkB-mTOR信号通路并恢复突触蛋白水平（p-GluA1、PSD95、突触素-1）。

3.2 细胞水平

Funk等在Sprague Dawley（SD）大鼠中发现psilocin剂量依赖性地增加内侧前额叶皮层（mPFC）、中央杏仁核（CeA）等脑区神经元激活，其中CeA激活最为显著。García-Cabrerizo等在青春期SD大鼠中发现1 mg/kg PSI显著增加海马NeuroD1⁺神经祖细胞数量，且抗抑郁样行为改善与NeuroD1⁺细胞计数显著正相关。Huang等通过AAV介导的Cre依赖性shRNA特异性敲低眶额叶皮层（OFC）第5层锥体神经元中的5-HT_2a受体mRNA（Htr2a），发现该敲低消除了psilocin的抗抑郁样行为效应，而PV阳性中间神经元中的敲低仅部分减弱这些效应，确立OFC第5层锥体神经元和Htr2a为psilocin行为反应的关键细胞靶点。

3.3 神经环路水平

Thomas等发现急性psilocin延迟快速眼动（REM）睡眠起始，损害非快速眼动（NREM）睡眠维持，并增强前额叶皮层局部场电位（LFPs）中3–5 Hz振荡。Liu等在大鼠中发现psilocin以扣带皮层为种子点，增加其与眶额/前额叶皮层、纹状体和海马的功能连接，同时降低与隔区下部、杏仁核、丘脑下部区域和黑质的连接。临床神经影像学研究中，Shukuroglou等在TRD患者中发现PSI治疗后伏隔核（NAc）与默认模式网络（DMN）样区域之间的功能连接显著减弱。Wall等发现PSI治疗后双侧颞上回（STG）神经活动显著增强。Daws等在TRD患者中发现PSI治疗后全脑网络模块化显著降低，DMN内部连接减弱，同时DMN与执行网络（EN）和突显网络（SN）之间的跨网络整合增强。Harding等发现psilocin降低腹内侧前额叶皮层（vmPFC）对音乐惊喜的反应，同时增强视觉和听觉感觉皮层激活。

3.4 临床疗效

3.4.1 PSI辅助治疗抑郁症的治疗效果

十三项研究评估了PSI辅助治疗在抑郁症中的抗抑郁效果。一项开放标签先导试验纳入15名患有严重TRD的美国退伍军人，单次25 mg PSI给药后3周时反应率为60%，缓解率为53%，12个月随访显示显著症状缓解持续存在。Agrawal等在30名MDD合并癌症患者中发现50%患者在24个月时维持抑郁缓解。Luquiens等在30名抑郁症合并酒精使用障碍（AUD）患者中发现25 mg组12周时戒断率显著高于对照组。Goodwin等报道的COMP001试验（NCT03775200）纳入233名TRD患者，证实25 mg PSI在3周时MADRS评分降低方面显著优于1 mg。COMP004（NCT04519957）52周观察性随访显示25 mg组抑郁事件时间延长。Gukasyan等对24名中重度MDD患者给予两次psilocybin剂量（20 mg/70 kg和30 mg/70 kg）后随访12个月，显示持续的大效应量抗抑郁效果（Cohen's d = 2.4），反应率75%，缓解率58%。在双相II型（BDII）抑郁方面，Aaronson等对15名治疗抵抗性BDII抑郁患者给予单次25 mg合成psilocybin，3周时MADRS评分平均下降24.00分（Cohen's d = 4.08；p < 0.001），缓解率80%，且无躁狂/轻躁狂转换。Rosenblat等报道30名TRD参与者（含4名BDII患者）在2周时MADRS显著降低（Hedges' g = 1.07，p < 0.01）。

3.4.2 疗效比较：PSI与艾司西酞普兰

十一项研究比较了PSI与艾司西酞普兰的抗抑郁疗效。八项研究显示PSI抗抑郁疗效更优：Szigeti等纳入55名MDD患者，PSI组接受两次25 mg剂量（间隔3周），6周后PSI组反应率、缓解率和多项心理健康次要结局指标显著优于艾司西酞普兰组；Daws等通过fMRI发现PSI组脑网络模块化显著降低且执行网络动态灵活性增加；Weiss等发现PSI组16项疗效指标中14项显著优于艾司西酞普兰组，核心机制涉及"神秘体验"和"自我消解"；Barba等证实PSI组反刍思维和思维抑制显著减少；Henry等发现PSI组自我报告乐观度、积极未来事件预测和功能失调态度显著改善；Erritzoe等在6个月随访中发现PSI组在工作和社会功能、心理连接感和生命意义方面显著优于艾司西酞普兰组；Harding等发现PSI组快感缺失评分改善显著优于艾司西酞普兰组；Zeifman等发现PSI通过显著减少经验性回避实现心理健康改善。三项研究未发现显著疗效差异：Martens等发现两组负性情感偏倚均显著减少但组间无显著差异；Weiss等发现两组在神经质、宜人性、冲动性和开放性变化上无显著组间差异；Carhart-Harris等发现主要结局指标（QIDS-SR-16评分变化）无显著组间差异。然而，Weiss等的项目和因子水平再分析以及Nayak等的贝叶斯分析均支持PSI的抗抑郁疗效优势，提示原始阴性结果可能反映测量敏感性不足。Erritzoe等的post hoc分析显示，既往SSRI/SNRI停药史会消除PSI相对于艾司西酞普兰的优势。

3.4.3 疗效比较：PSI与麦角酸二乙胺（LSD）

两项研究比较了PSI与LSD的抗抑郁疗效，均未发现显著疗效差异。Calder等纳入28名接受致幻剂辅助治疗（PAT）的抑郁症及其他精神疾病患者和28名健康志愿者，发现PSI与LSD在总体药物效应和神秘体验评分上无显著差异，患者抑郁症状显著改善但两化合物间无显著疗效差异。Aboulafia-Brakha等纳入115名TRD和焦虑障碍患者（70名接受100 μg LSD，45名接受25 mg PSI），发现两组抑郁和焦虑症状均显著持续改善，组间无显著疗效差异。

3.4.4 疗效比较：PSI与烟酸

Raison等进行了一项2期随机双盲试验，纳入104名MDD成人，比较单次25 mg PSI与100 mg烟酸（均在相同心理支持下给药）。中心评估者评定的MADRS评分显示，PSI组在第8天和第43天的降低幅度显著大于烟酸组。PSI还显著改善功能残疾（SDS评分），持续反应率更高（42% vs. 11%）。

3.5 纳入研究的偏倚风险评估

3.5.1 动物实验研究

15项动物研究的SYRCLE评估显示，基线特征、不完整结局数据和选择性结局报告均一致评为低风险，结局评估者盲法主要为低风险（86.7%）。但分配隐藏（93.3%不清楚）、饲养随机化和结局评估随机化（全部不清楚）、照护者/研究者盲法（80.0%不清楚，13.3%高风险）存在关键局限。其他偏倚来源在73.3%的研究中评为高风险。

3.5.2 随机对照试验

17项RCTs的RoB 2评估显示，缺失结局数据和结局测量一致评为低风险（100%）。但随机化过程仅约45%评为低风险，约50%评为高风险。偏离预期干预在48%的试验中引起一定关注。总体偏倚风险在所有17项RCTs中均评为"有一定关注"。

3.5.3 非随机干预研究

15项非随机研究的ROBINS-I V2评估显示，总体偏倚风险主要为严重（87%）。混杂（D1）是最关键弱点，80%评为严重风险。结局测量（D6）60%评为严重风险。干预分类（D3）一致评为低风险（100%），参与者选择（D2）主要为低风险（87%）。

3.6 讨论

3.6.1 多层级证据链的整合

本综述纳入46项原始研究，包括15项动物实验研究和31项临床研究。在分子水平，psilocin主要涉及5-HT_2a受体激活、5-HT_1β受体信号和BDNF-TrkB通路调节。在细胞水平，psilocin可促进海马神经发生并剂量依赖性激活CeA和mPFC神经元，OFC第5层锥体神经元为推定作用靶点。在神经环路水平，psilocin可重塑扣带皮层介导的皮层-纹状体-海马功能连接。在临床疗效方面，单次或有限剂量PSI给药可快速持续缓解TRD患者核心症状，25 mg剂量反应率和缓解率显著优于1 mg和10 mg。与艾司西酞普兰相比，PSI在快感缺失减少、反刍思维降低、经验性回避减少、脑网络模块化降低和主观神秘体验诱导方面具有独特优势。与LSD相比无显著疗效差异。与烟酸相比，单次25 mg psilocybin产生显著更大的MADRS降低。然而，临床前机制源自缺乏心理治疗背景和主观维度的啮齿动物模型，各层级证据之间仅呈现推定而非确定的联系。啮齿动物行为测定无法捕捉人类抑郁症的慢性、复发性、认知-情感复杂性；药代动力学参数存在显著种间差异；所有人类疗效试验均在广泛心理治疗支持下进行；神秘体验和自我消解等主观体验在啮齿动物模型中无对应物；默认模式网络架构在啮齿动物与人类之间存在显著差异。

3.6.2 现有证据的局限性与临床转化挑战

PSI的临床转化面临多重挑战。首先，安全性证据仍不充分，可诱导幻觉、恐惧、焦虑、睡眠障碍、新发或加重躁狂症状及致幻剂持续性知觉障碍等心理不良反应，以及头痛、头晕、恶心等生理不良反应。其次，特殊人群禁忌证尚不明确：动物研究显示PSI处理的母鼠表现出焦虑样行为增加，通过母乳暴露于psilocybin的后代成年后出现快感缺失；对精神分裂症或双相障碍家族史人群的绝对禁忌证标准仍缺乏明确标准。第三，PSI与特定药物的相互作用尚未充分评估，与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）联用可能诱发高血压危象等严重不良反应，SSRIs可能减弱PSI的急性主观效应。此外，纳入研究的方法学质量限制了证据确定性。最后，心理治疗在观察到的临床疗效中的作用必须明确承认——几乎所有临床试验均在广泛心理治疗框架内给予psilocybin，当前证据无法量化药物与心理治疗各自独立贡献。

3.6.3 未来展望

PSI抗抑郁治疗的未来发展需克服三大瓶颈：安全性证据不足、特殊人群禁忌证不明确、药物相互作用风险评估不充分。应建立标准化的不良反应事件报告和监测系统，开发专门的致幻剂治疗严重不良事件分级量表及长期随访注册系统。应开展针对孕产妇的系统性生殖毒性评估，在获得充分临床前安全性数据前明确排除孕产妇参与PSI临床试验，并建立妊娠暴露登记系统。对精神分裂症或双相障碍家族史人群，建议开展多中心风险分层研究，结合多基因风险评分和基线脑功能连接特征前瞻性评估PSI给药后精神科不良事件发生率。