血清1,25-二羟基维生素D水平与透析前慢性肾脏病中基于促红细胞生成素抵抗指数的相对促红细胞生成刺激剂低反应性的关联

《International Journal of Molecular Sciences》：Association of Serum 1,25-Dihydroxyvitamin D Levels with Erythropoietin Resistance Index-Based Relative Erythropoiesis-Stimulating Agent Hyporesponsiveness in Pre-Dialysis Chronic Kidney Disease

　　

促红细胞生成刺激剂（ESA）低反应性是慢性肾脏病（CKD）贫血管理中的主要挑战。本研究评估了透析前CKD患者血清1,25-二羟基维生素D [1,25(OH)₂D]水平与ESA反应性之间的关联。这项回顾性队列研究纳入了363例合并贫血的透析前CKD成年患者，这些患者连续接受持续性促红细胞生成素受体激活剂治疗至少三个月。ESA反应性通过促红细胞生成素抵抗指数（ERI）进行评估。采用最高ERI三分位数定义基于ERI的相对ESA低反应性。在363例患者中，121例（33.3%）被归类为相对ESA低反应性。相对ESA低反应性组的血清1,25(OH)₂D水平显著较低。在多变量分析中，较低的血清1,25(OH)₂D水平与相对ESA低反应性以及较高的对数转换ERI独立相关。探索性ROC分析显示，其识别最高ERI三分位数患者的判别能力中等。在透析前CKD患者中，较低的血清1,25(OH)₂D水平与基于ERI的相对ESA低反应性独立相关。这些发现提示，活性维生素D状态可能与ERI评估的ESA反应性相关。

贫血是慢性肾脏病（CKD）最常见的并发症之一，与病死率和心血管疾病风险增加密切相关。促红细胞生成刺激剂（ESA，用于刺激红细胞生成的药物）联合铁剂是CKD贫血的主要治疗策略，但约15%的透析患者即使接受高剂量ESA仍无法达到靶目标血红蛋白，即ESA低反应性。ESA低反应性与感染、住院和心血管死亡等不良结局相关，因此识别可修正的贡献因素具有重要意义。维生素D代谢异常在CKD中极为普遍，1,25-二羟基维生素D [1,25(OH)₂D]作为活性形式，除调节钙磷代谢外，还具有多效性作用。既往研究提示维生素D状态与贫血相关，但其与ESA反应性的关联尚不充分。为此，研究人员在一项回顾性队列研究中，纳入363例来自韩国釜山国立大学梁山医院、接受持续性促红细胞生成素受体激活剂（CERA）治疗至少3个月的透析前CKD贫血成人患者，分析血清1,25(OH)₂D水平与基于促红细胞生成素抵抗指数（ERI）的相对ESA低反应性之间的独立关联。研究发现，较低的血清1,25(OH)₂D水平与基于ERI的相对ESA低反应性独立相关，提示活性维生素D状态可能与ESA反应性相关。论文发表于《International Journal of Molecular Sciences》。

关键技术方法：本研究为单中心回顾性队列研究，样本来自2010年1月至2019年12月就诊于釜山国立大学梁山医院的患者。纳入标准包括年龄≥19岁、合并贫血的透析前CKD（eGFR<60 mL/min/1.73 m²）、起始CERA治疗前未使用过ESA且连续接受CERA至少3个月。排除了存在明显铁缺乏（转铁蛋白饱和度<20%或铁蛋白<100 ng/mL）、输血、恶性肿瘤、活动性感染以及接受维生素D补充剂、拟钙剂或磷结合剂的患者。血清25(OH)D采用化学发光免疫分析测定，血清1,25(OH)₂D采用放射免疫分析测定。ERI计算为3个月内平均每月CERA剂量（μg/月）除以体重（kg）与平均血红蛋白（g/dL）的比值，以ERI最高三分位定义基于ERI的相对ESA低反应性。统计方法包括多变量logistic回归、Spearman相关、多变量线性回归及受试者工作特征（ROC）曲线分析。

2.1 研究对象的临床和实验室特征
共纳入363例患者，其中121例（33.3%）处于ERI最高三分位，被归为相对ESA低反应性组，其余242例为非低反应组。与后者相比，相对ESA低反应性组的血清1,25(OH)₂D水平显著降低[11.9 pg/mL（四分位距8.1–15.2）对17.8 pg/mL（12.5–27.0），p<0.001]，同时血红蛋白、转铁蛋白饱和度、铁蛋白和eGFR较低，而血清全段甲状旁腺激素（iPTH）、CERA剂量、ERI和超敏C反应蛋白（hsCRP）较高。两组间年龄、性别、糖尿病比例、体质指数、血压、白蛋白、钙、磷、总胆固醇、25(OH)D及尿白蛋白无明显差异。

2.2 血清1,25(OH)₂D水平与基于ERI的相对ESA低反应性的关联
单因素logistic回归显示，血清1,25(OH)₂D每升高1 pg/mL，相对ESA低反应性风险显著降低（比值比[OR] 0.88，95%置信区间[CI] 0.85–0.92，p<0.001），而25(OH)D无显著关联。多变量模型调整年龄、性别、转铁蛋白饱和度、铁蛋白、iPTH、1,25(OH)₂D、eGFR和hsCRP后，1,25(OH)₂D仍独立相关（OR 0.88，95%CI 0.85–0.92，p<0.001）。按年龄、性别、收缩压、CKD分期和糖尿病状态进行的亚组分析显示，负相关在各亚组间基本一致，交互作用均无统计学意义。

2.3 血清1,25(OH)₂D水平与ERI的关联
Spearman相关分析显示，ERI与血清1,25(OH)₂D水平呈显著负相关（ρ=-0.45，p<0.001），与转铁蛋白饱和度、铁蛋白、eGFR亦呈负相关，与iPTH和hsCRP呈正相关；ERI与25(OH)D无显著相关。以自然对数转换后的ERI为因变量的多变量线性回归中，血清1,25(OH)₂D仍独立负相关（β=-0.36，p<0.001），表明较低活性维生素D水平与较高的ESA抵抗程度相关。

2.4 血清1,25(OH)₂D用于基于ERI的相对ESA低反应性的探索性ROC分析
探索性ROC曲线分析显示，血清1,25(OH)₂D识别最高ERI三分位患者的曲线下面积（AUC）为0.749（95%CI 0.701–0.793），判别能力中等。以约登指数确定的该队列探索性截断值为≤14.6 pg/mL，敏感性73.6%，特异性68.2%。将血清1,25(OH)₂D、iPTH和hsCRP联合构建的探索性模型AUC提高至0.827（95%CI 0.784–0.864），显著优于单独1,25(OH)₂D（p<0.001）。

讨论部分指出，ESA低反应性受铁缺乏、慢性炎症、继发性甲状旁腺功能亢进、营养缺乏、尿毒症毒素等多种因素影响。本研究中，低血清1,25(OH)₂D与相对ESA低反应性的独立关联在校正铁状态、炎症、iPTH和肾功能后仍存在，支持活性维生素D状态与ESA反应性的潜在联系。其机制可能涉及：其一，维生素D缺乏导致免疫激活和炎症因子释放，抑制红系祖细胞增殖分化，并通过上调铁调素导致功能性铁缺乏；其二，低1,25(OH)₂D致继发性甲状旁腺功能亢进，PTH升高可影响骨髓微环境；其三，维生素D受体（VDR）介导的基因组效应直接促进红系分化，并与促红细胞生成素协同。研究同时承认局限性，包括回顾性设计不能推断因果、单中心、残留混杂、单次维生素D测量以及以ERI最高三分位定义相对低反应性等。研究结论可概括为：在透析前CKD患者中，较低的血清1,25(OH)₂D水平与基于ERI的相对ESA低反应性独立相关，这一关联在校正铁状态、炎症、继发性甲状旁腺功能亢进及其他临床相关因素后仍然显著。血清1,25(OH)₂D与促红细胞生成素抵抗指数呈负相关，提示活性维生素D状态可能在ESA反应性中发挥作用。需要进一步的前瞻性和机制性研究来确定靶向活性维生素D状态的干预措施能否改善该人群的贫血管理。