综述：治疗性血浆置换中的凝血评估与纤维蛋白原阈值——叙述性综述

《Biomolecules》：Coagulation Assessment and Fibrinogen Thresholds in Therapeutic Plasma Exchange—A Narrative Review

　　

许多治疗性单采术在去除血浆或血浆成分的同时也会降低凝血因子水平，这可能增加患者的出血风险。在本叙述性综述中，研究人员总结了主要与治疗性血浆置换（TPE）治疗相关的凝血因子清除及稀释性凝血病发展的数据，并探讨了可用于凝血评估的检测手段。在临床实践中，由于纤维蛋白原具有较长的半衰期且在止血中发挥核心作用，在重复性TPE治疗期间定期检测纤维蛋白原水平并将其作为止血标志物是常见做法。研究人员讨论了当前临床实践中关于纤维蛋白原阈值的背景，探讨了不同的阈值水平及相关出血风险的数据。研究人员强调了当患者同时暴露于有创操作时进行额外出血风险评估的重要性。研究人员还描述了在TPE治疗期间使用新鲜冰冻血浆或纤维蛋白原浓缩物进行纤维蛋白原替代的可能性及其对因子XIII水平的影响。最后，研究人员简要讨论了替代性单采术在保留纤维蛋白原方面的潜力。

2. 凝血因子的清除与稀释性凝血病的发展

单个凝血因子的半衰期及单次TPE后的恢复时间存在显著差异。目前关于凝血因子清除和动力学的知识主要基于约50年前的研究，当时的单采实践与现行临床实践有所不同。多数研究采用固定交换量而未根据患者个体血浆容量进行调整，且主要使用肝素作为抗凝剂。Chirnside等人使用肝素抗凝联合离心式血浆分离器，在六名患者中交换了4000 mL不含凝血因子的置换液，并在TPE前、后即刻及术后数日测定纤维蛋白原、凝血酶、因子V、VII、VIII、IX、X及抗凝血酶III以确定凝血因子的恢复情况。因子V、VII、VIII、IX及抗凝血酶III水平在24小时后已恢复良好，而其他因子的恢复较慢。纤维蛋白原和因子X的恢复缓慢，2天后其水平仅在52%和56%的情况下恢复正常范围。Flaum等人的观察结果与Chirnside等人基本一致，但因子X在24小时内恢复至正常水平的发现仅涉及单例患者。Sultan等人在交换量为患者血浆容量160%的较大队列中报告因子X在TPE后48–96小时几乎完全恢复。Wood等人交换了相当于患者估计血浆容量1.5倍的预计算血浆容量并使用枸橼酸盐抗凝，其研究中因子VIII和抗凝血酶III的恢复稍慢，但浓度也在48小时内正常化，而纤维蛋白原水平的正常化需要长达72小时。在这些较早的研究中，因子XIII的检测尚不可用，但较新的数据显示其恢复速率同样缓慢，在重复单采后可达到相当低的水平，例如术前20%及术后低于10%。虽然大多数分析凝血因子清除和恢复的研究采用离心式血浆分离法，但单滤过血浆分离法预期可获得相似结果。总之，纤维蛋白原和因子XIII的恢复速率最慢，因此在重复TPE中可能降至最低浓度。纤维蛋白原是纤维蛋白的前体，最终防止出血，其TPE后缓慢的恢复时间可能成为限制因素。因子XIII负责交联纤维蛋白链并稳定血凝块，但其对出血风险的贡献通常被认为临床意义较小，且其检测在常规临床实践中通常不可用。因此，术前纤维蛋白原传统上被用于判断是否可以安全地进行TPE而无需凝血因子替代。

3. 稀释性凝血病严重程度的评估

关于遗传性单因子缺乏的观察数据显示，相当低的单因子水平（15–20%活性）可以在无过度自发性出血风险的情况下被耐受。Mannucci等人报告的止血水平基于有限的出血事件数据，针对单因子缺乏，因此在TPE诱导的多因子缺乏性稀释性凝血病中应谨慎解读。尽管如此，这些水平可能代表了预防自发性出血的各因子绝对最低可接受水平的近似值。由于大多数凝血因子难以每日检测且各因子单独通常不会在常规TPE中造成临床显著的凝血病，此类检测不用于日常临床实践。标准凝血试验如活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间在TPE后立即可用且通常延长，但一般在术后4至24小时内恢复正常，延长程度通常较轻，其预测总体或TPE相关出血风险的能力有限，甚至可能不如详细的患者出血史，因为标准凝血试验是为筛查特定异常或指导抗凝药物治疗而设计的，可能具有高特异性但低敏感性。轻度出血性疾病只能通过详细的患者和家族史结合诊断工具及特异性实验室检测来诊断。除标准凝血试验外，旋转血栓弹力图（ROTEM^?）也已在接受TPE的患者中进行了评估。此类检测在活动性出血或计划接受外科手术的患者中可能特别有用，因为标准凝血试验对较低纤维蛋白原值不够敏感且无法显示因子XIII缺乏。作为床旁即时检测方法，ROTEM^?可能比纤维蛋白原水平检测更易获得，但缺乏来自更大队列的关于其在TPE环境中预测出血能力的数据。鉴于其他检测的局限性，纤维蛋白原因其长半衰期、在止血中的核心作用及实验室检测的广泛可用性，仍然是临床实践中TPE期间唯一常规监测的参数。尽管因子XIII也具有延长的半衰期，其活性可能与更易测量的纤维蛋白原浓度合理相关。虽然纤维蛋白原传统上自单采医学诞生以来就被用于排除严重出血风险，但美国单采学会工作组近期在“明智选择”运动后建议，在使用1.0或甚至1.5血浆容量交换的标准TPE疗程中无需检测任何凝血试验，除非每日进行该操作。该建议基于上述证据，即约15–20%的凝血因子活性通常足以预防自发性出血。虽然这些建议可能简化无出血风险的稳定患者的临床常规，但应注意存在出血风险的患者（如术后或接受抗凝治疗）仍应通过纤维蛋白原水平进行监测。

4. 纤维蛋白原阈值与临床出血

最佳纤维蛋白原阈值仍存在争议，但1.0 g/L阈值可能是最普遍接受的临界值，低于此值在TPE期间应考虑凝血因子替代。支持这一临床实践的证据并不十分充分。该阈值很可能源于术前约1.0 g/L的水平导致术后约0.5 g/L的水平，后者被认为是先天性无纤维蛋白原血症患者自发性出血的临界值。此外，术后纤维蛋白原水平接近0.5 g/L与国际标准化比值（INR）≥1.5相关，而术前通常要求INR低于1.5以实现抗凝的完全逆转。TPE疗程中临床显著出血非常罕见，除非患者有其他增加出血风险的因素。关于单采患者纤维蛋白原水平与出血之间关联的数据非常多样。Keller等人报告了一项无凝血因子替代的TPE研究，包括18名患者的179次TPE操作，交换量为4000或5200 mL，使用肝素抗凝并在术后给予硫酸鱼精蛋白逆转。在连续每日五次TPE后评估的六名患者中，纤维蛋白原浓度降至基线的平均仅11%。一名患者甚至接受了连续十次TPE，之后纤维蛋白原降至基线的仅1%，在最后几次TPE期间纤维蛋白原必定<0.1 g/L。尽管纤维蛋白原水平大幅降低，仅三名患者发生出血并发症，相当于每次TPE操作2.2%的发生率。三名出血患者术前纤维蛋白原均>1.3 g/L，且所有出血均归因于血小板计数低于30 x 10⁹/L。Sultan等人观察到7名使用肝素和枸橼酸盐抗凝、平均交换1.6个血浆容量的TPE患者无出血发作，反而报告了两例血栓事件，部分归因于因子VIII升高及抗凝血酶III降低。当代研究常报告出血事件，通常轻微且主要与血管通路相关。重要的是，大多数出血患者伴有血小板减少或正在接受抗凝治疗。尽管如此，临床显著出血事件确实发生，极少数情况下甚至有致命出血并发症的报告。虽然某些队列中出血可能影响近20%的患者，但按操作计算的百分比大多低于3%。Raval等人最近发表了关于连续最多五次每日TPE而无常规凝血因子替代或纤维蛋白原监测的患者数据，出血率为每次操作1.4%和每名患者6.1%，大多数出血事件与血管通路相关。无论这些关于无纤维蛋白原监测的强化TPE的极端报告如何，1.0 g/L的纤维蛋白原阈值仍被普遍遵循。然而，Wodayo等人最近报告在无显著出血风险的患者中将此阈值降至0.8 g/L后获得了良好结局，仅3%的患者在血管通路部位发生轻微出血并发症，且这些患者同时接受直接口服抗凝药。血栓并发症最常在住院且活动受限的患者中报告。血栓和出血并发症均常与TPE治疗期间用于血管通路的中心静脉导管相关。因此，大多数住院（急性或危重）且未接受抗凝治疗的TPE患者可能需要进行预防性抗凝，因为他们大多具有多种血栓事件危险因素。

5. 评估患者的出血风险

评估个体患者因TPE诱导的稀释性凝血病导致的出血风险是困难的。如前所述，标准凝血试验在TPE治疗期间通常仅轻度受影响且与出血风险相关性差。除患者自然出血倾向和稀释性凝血病的严重程度外，还必须考虑已执行或计划执行的任何有创操作的严重程度，这可能是影响出血风险的最重要因素。目前没有专门针对TPE患者的指南，但不同有创操作的风险估计可从抗凝治疗管理的推荐中借鉴，后者有更多临床数据。接受TPE治疗的患者常接受肾活检、腰椎穿刺或肾移植等操作，这些操作均被归类为高出血风险操作。患者也可能有疾病相关的血小板减少或出血并发症，如消化道出血。接受抗凝治疗患者的推荐不能完全转移到TPE环境中，因为前者需要抗凝以预防血栓栓塞事件，而TPE患者并不“需要”TPE治疗强加给他们的稀释性凝血病，尽管TPE本身是必要的。因此，风险-获益比发生变化。血栓风险低而出血风险在术后（或术前）或有创操作后或接受抗凝治疗的患者中可能较高。因此，决定某患者可耐受的稀释性凝血病深度的最重要因素是其出血风险，且可能需要维持较高的纤维蛋白原水平以防止凝血试验过度延长。

6. 合并抗凝治疗

在TPE治疗期间需要治疗性抗凝的患者构成特殊挑战。TPE期间处方抗凝治疗因TPE不仅清除凝血因子，还清除某些抗凝药活性所需的目标分子（如抗凝血酶III）以及抗凝药物本身而复杂化。数据显示，在稳定的华法林患者中使用白蛋白进行TPE时INR翻倍。总之，在稀释性凝血病存在时抗凝药的效果难以预测和监测，尤其是使用无简便且易得的实验室检测的药物时。鉴于所有未知因素，使用短效抗凝药（即标准肝素）并在TPE后维持较高的纤维蛋白原水平似乎是明智的。使用1.5 g/L的纤维蛋白原阈值进行白蛋白TPE将防止术中过度下降（<0.5 g/L），而对水平较低者术中补充纤维蛋白原以维持术后水平高于0.5 g/L是必要的。对于TPE后不久需要有创操作的患者，建议使用新鲜冰冻血浆（FFP）进行完全替代。有趣的是，治疗剂量抗凝在Wodayo等人的研究中并未被视为降低纤维蛋白原阈值的禁忌症，且似乎是其队列中出血并发症的主要预测因素。

7. 纤维蛋白原替代选择与目标水平

接受TPE治疗的患者纤维蛋白原动力学常发生改变。大多数患者患有自身免疫性疾病，其中许多与基线纤维蛋白原浓度升高相关，因为纤维蛋白原作为急性期反应物。同时，许多此类疾病接受免疫抑制治疗，这可能大幅降低肝脏纤维蛋白原合成。因此，纤维蛋白原生成受损与重复TPE期间纤维蛋白原的突然清除相结合可能导致深度低纤维蛋白原血症。临床印象是部分患者纤维蛋白原恢复较慢。据研究人员所知，尚无研究专门确定TPE治疗开始后严重低纤维蛋白原血症的预测因素或纤维蛋白原恢复特别缓慢的患者特征。已有肝病或基线纤维蛋白原浓度低的患者可能风险最大。常用的术前1.0 g/L纤维蛋白原阈值可能基于先天性纤维蛋白原疾病的经验，其中维持谷浓度高于0.5 g/L的预防性替代治疗通常被推荐以预防自发性出血。在活动性出血或手术前需要显著更高的浓度，通常为1.5至2.0 g/L。类似的阈值可能也适用于围操作期出血风险增加的单采患者。纤维蛋白原替代可通过FFP、冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物实现。FFP含有所有凝血因子和抑制剂，而冷沉淀主要富含高分子量蛋白，包括纤维蛋白原和因子XIII。然而，两种产品均无标准化的纤维蛋白原浓度，均需ABO相容性，且均存在残余病毒传播风险。纤维蛋白原浓缩物通常被认为是更安全的替代选择，尽管其主要含纤维蛋白原，可能残留不同量的因子XIII，具体取决于制造商。虽然一些研究提示在创伤和其他出血环境中纤维蛋白原浓缩物相对于FFP或冷沉淀具有潜在优势，但这些情况与常规TPE治疗有显著差异，后者中冷冻血浆产品可提前解冻并以等容方式给予。此外，与未经处理的血浆来源产品相比，纤维蛋白原浓缩物还伴有较低的过敏反应、同种免疫和枸橼酸盐蓄积风险。因此，对于无很高出血风险的单采患者，纤维蛋白原浓缩物可能是纤维蛋白原替代的最佳选择。在研究人员的前瞻性研究中，使用纤维蛋白原浓缩物和FFP均成功实现了纤维蛋白原补充，两组均无出血并发症，但ROTEM分析提示接受FFP的患者止血潜力保存更优。另一方面，在活动性出血或很高出血风险时，应使用FFP以确保所有凝血因子达到适当水平。

8. 纤维蛋白原单独替代导致因子XIII缺乏的可能性

纤维蛋白原具有相对较长的半衰期，其血浆浓度可能与因子XIII活性密切相关，后者在重复TPE期间也大幅下降。Kr?mer等人描述了连续TPE治疗后因子XIII活性的降低与纤维蛋白原浓度的降低相当。其研究中TPE操作的平均间隔为2.7天，第六次TPE前平均纤维蛋白原浓度从第一次前的4 g/L显著降至1.07 g/L，因子XIII活性从第一次前的150%降至第六次前的44%。因此，可以想象重复纤维蛋白原单独替代可能维持纤维蛋白原水平，但因子XIII可能严重降低。因子XIII的最低止血水平非常低（2–5%），且因子XIII也存在于血小板内，这可能改善其在血浆中的缺乏。在研究人员关于纤维蛋白原单独替代的前瞻性研究中，未观察到纤维蛋白原浓缩物替代后TPE后的临界因子XIII水平（术后因子XIII水平约17%），且与白蛋白替代的术后水平相当。Chuliber等人的报告中，TPE治疗相关的获得性因子XIII缺乏与出血事件相关，但出血事件期间未报告纤维蛋白原值，且大多数出血发生在手术后。因此，TPE治疗期间因子XIII缺乏的临床意义仍有待确定。此外，纤维蛋白原浓缩物还含有不同量的因子XIII，具体取决于制造商，这种变异性在重复使用纤维蛋白原浓缩物时可能具有临床意义。

9. 保留纤维蛋白原的单采操作

维持足够纤维蛋白原水平的另一种可能性是使用更具选择性的单采技术，其清除的纤维蛋白原少得多。免疫吸附是一种选择性清除免疫球蛋白的技术，但纤维蛋白原也被部分清除，单次操作（通常处理2–3个血浆容量）期间下降约30%。由于该操作通常不频繁进行，不太可能诱导深度低纤维蛋白原血症或凝血病。双重滤过血浆分离（DFPP）是一种血浆通过常规血浆滤器过滤、然后次级滤器将小分子血浆成分返回以减少置换液需求的操作。凝血因子的清除取决于次级滤器的特性，大多数滤器导致与TPE相似的损失，而某些滤器的清除率可降至30%，与免疫吸附相似。最近描述了一种使用孔径为0.03 μm的选择性血浆分离器的选择性血浆交换。其IgG筛选系数已显示高于0.5（与非选择性血浆交换相似），而因子XIII（320 kDa）和纤维蛋白原（340 kDa）的筛选系数仅为0.17和0，单次操作后因子XIII和纤维蛋白原的降低约为19%和16%。由于该操作无法清除较大分子（如IgM），适用于优先清除IgG的情况。