《Cancers》：Bridging the Precancerous Gap in Colorectal Cancer Through AI-Enhanced Liquid Biopsy, Endoscopy, and Digital Pathology
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结直肠癌（colorectal cancer, CRC）尽管存在漫长且可预防的癌前阶段，却仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。本综述探讨了人工智能（artificial intelligence, AI）与新兴生物标志物如何可能缩小检测确诊癌症与识别高级别前驱病
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）尽管存在漫长且可预防的癌前阶段，却仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。本综述探讨了人工智能（artificial intelligence, AI）与新兴生物标志物如何可能缩小检测确诊癌症与识别高级别前驱病变之间持续存在的缺口。整合细胞游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）甲基化、突变、片段组学模式及其他分析物的血液检测方法，对浸润性CRC达到了令人鼓舞的灵敏度，但对高级别腺瘤和无蒂锯齿状病变（sessile serrated lesions, SSLs）的灵敏度仍然显著较低，尤其是在前瞻性的平均风险人群中。机器学习方法可以整合互补的分子信号，然而许多模型仍受限于病例对照设计、谱系偏倚以及不充分的外部验证。计算机辅助检测（computer-aided detection, CADe）提高了腺瘤检出率并降低了漏诊率，但其对晚期肿瘤、锯齿状病变、CRC发病率和死亡率的益处仍不确定。AI增强的数字病理学可能改善息肉分类、异型增生分级、浸润性癌识别以及病变切除后的病例优先排序。这些技术最大的临床价值很可能来自于在多模态、风险适应性路径中的协调应用，该路径旨在扩大筛查参与度、优先为高风险个体进行结肠镜检查，并将高质量结肠镜检查和息肉切除术作为核心预防干预手段加以保留。
1. 引言
结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，但由于其存在漫长且特征明确的癌前阶段，它也是最具可预防性的恶性肿瘤之一。传统的腺瘤-癌变通路和锯齿状肿瘤通路为预防提供了机会窗口，在此期间检测并移除前驱病变可以避免侵袭性疾病的发生。然而，临床上相关的前驱病变仍然会逃过筛查和监测，许多癌症在被诊断时已经错过了预防或早期发现的机会。这种CRC生物学上的可预防性与前驱病变检测不完全之间的差异，构成了一个持续的“癌前病变缺口”。不同的筛查方式不仅在可及性和癌症灵敏度上存在差异，其预防疾病的能力也不同。结肠镜检查可以直接观察并移除前驱病变，但受到依从性不足、操作者依赖性漏诊率、肠道准备质量和资源获取不平等限制。粪便检测改善了可及性，但对高级别癌前病变的灵敏度仍低于对浸润性CRC的灵敏度。当前的血液检测可能进一步扩大参与度，然而其对高级别腺瘤和无蒂锯齿状病变（SSLs）的灵敏度远低于对确诊癌症的灵敏度。因此，更高的便利性并不必然等同于同等的癌症预防效果。液体活检和人工智能（AI）可能分别解决这一缺口的组成部分。虽然循环肿瘤DNA（ctDNA）在CRC中最成熟的临床应用在于分子残留病灶评估，但人群筛查提出了根本不同的生物学和分析任务。AI可以支持高维度的分子分类、实时内镜下病变检测与表征、数字病理学以及临床风险预测。这些应用是互补而非互换的，目前没有任何一种能够替代高质量结肠镜检查和息肉切除术的预防效力。本叙述性综述批判性地评估了AI增强的非侵入性生物标志物、计算机辅助结肠镜检查、数字病理学和临床风险模型在CRC筛查和前驱病变管理中的应用。
2. 综述方法
本叙述性综述基于对PubMed/MEDLINE数据库（从建库至2026年8月21日）及相关期刊、监管、指南和专业学会资料的目标性检索。检索概念包括结直肠癌、高级别腺瘤、无蒂锯齿状病变、筛查、液体活检、细胞游离DNA、循环肿瘤DNA、甲基化、片段组学、循环RNA、多靶点粪便检测、机器学习、计算机辅助检测、计算机辅助诊断、数字病理学、电子健康记录和风险分层。优先考虑前瞻性平均风险筛查队列、随机试验、系统综述和荟萃分析、具有独立外部验证的模型、临床指南、共识声明和监管文件。由于目标是批判性叙述综合而非系统性综述，未进行正式的荟萃分析或研究层面的偏倚风险评估。
3. 定义癌前病变缺口
3.1. 高级别腺瘤和无蒂锯齿状病变作为预防目标
结直肠癌发生主要通过传统腺瘤-癌变通路和锯齿状肿瘤通路，每条通路的前驱病变都是癌症预防的主要目标。高级别腺瘤通常定义为直径至少10mm、含有绒毛状或管状绒毛状结构、或伴有高级别异型增生。其检测与后续CRC风险的显著增加相关。锯齿状通路以BRAF或较少见的KRAS改变、CpG岛甲基化和广泛的启动子超甲基化为特征，约占CRC的15-30%。无蒂锯齿状病变（SSLs）是该通路中主要的恶性前驱病变。大型锯齿状息肉和伴有异型增生的SSLs具有临床意义的恶性潜能。高级别传统腺瘤和高风险锯齿状病变共同构成了筛查必须识别并完全移除的病变，以将CRC控制从早期发现转向预防。
3.2. 当前筛查方式的局限性
尽管CRC筛查已证实有效，但每种可用方式在检测或准确分类前驱病变方面均存在局限性。结肠镜检查大约会漏掉22-26%的腺瘤，其性能受内镜医师经验、肠道准备质量、退镜技术和病变形态影响。SSLs尤其容易被漏检。非侵入性粪便检测在肿瘤连续谱上也显示出灵敏度梯度。粪便免疫化学检测（FIT）对高级别腺瘤的检出率约为23-28%，而新一代多靶点粪便DNA和多靶点粪便RNA检测对高级别癌前病变的检出率约为43-46%。基于cfDNA的血液筛查则显示出更宽的癌前病变检测缺口。在前瞻性平均风险筛查人群中，当前检测对高级别癌前病变的灵敏度仅为约13%。病变移除后仍存在不确定性。区分SSLs与增生性息肉可能改变监测建议，但对经验丰富的病理学家而言也颇具挑战。“癌前病变缺口”因此超越了病变检测范畴，延伸至切除后的分类和风险评估。
3.3. 早期发现与癌症预防
癌症早期发现与癌症预防是CRC筛查的不同但互补的目标。当前基于血液的检测主要服务于前者，因为其灵敏度在侵袭性疾病发生后显著提高，而高级别腺瘤和SSLs常常未被检出。弥合“癌前病变缺口”需要一个结合了可及性非侵入性检测、风险分层、高质量结肠镜检查和精确病理学的筛查生态系统。
4. AI增强的非侵入性生物标志物
4.1. 循环生物标志物的术语与范围
液体活检文献中存在术语重叠，需进行操作定义。细胞游离DNA（cfDNA）指血浆中循环的细胞外DNA片段。循环肿瘤DNA（ctDNA）是cfDNA中源自肿瘤的部分。甲基化和片段组学分类器应与基于突变的ctDNA检测进行区分。在本综述中，“血液检测”是泛指，而“多分析物检测”指结合两种或以上分子或生化分析物类别的测试。
4.2. 循环生物标志物检测的生物学限制
ctDNA主要通过凋亡和坏死释放。CRC在实体瘤中具有相对有利的ctDNA脱落特征，但检测仍受肿瘤负荷、增殖活性、血管供应和侵袭性生长的影响。癌前病变和早期癌症所含肿瘤细胞较少，进入体循环的途径有限，释放的肿瘤衍生物质远少于晚期侵袭性癌症。提高分析灵敏度无法完全克服靶信号缺失或浓度极低的问题。主要挑战是在侵袭发生前识别出能一致释放的信号。
4.3. 检测性能的分析前与分析决定性因素
循环生物标志物检测的性能不仅取决于生物信号的可用性，还取决于完整的分析前和分析工作流程。样本收集、处理、储存和提取的变异会影响cfDNA浓度和片段特性。应标准化并报告从采血到血浆分离的时间间隔、运输条件、离心方案等。提取方法影响总cfDNA产量和不同片段的回收率。对于基于测序的突变检测，性能还取决于cfDNA输入量、文库复杂度等。当采样血浆体积中只存在少量肿瘤衍生分子时，随机采样可能成为主要限制。
4.4. 基于甲基化和突变的方法
DNA甲基化是结直肠癌发生的早期事件。针对SEPT9的单基因甲基化检测在前瞻性筛查人群中对CRC的灵敏度为48%，对高级别腺瘤为11%。多基因甲基化面板显示出更强的性能。最先进的血液检测结合了甲基化、基因组和片段组学特征。在前瞻性平均风险队列中，这些平台对CRC实现了约79-83%的灵敏度，但对高级别癌前病变仅为12.5-13.2%。基于突变的检测虽可采用高度灵敏的方法，但临床灵敏度仍受限于低脱落和不完全的基因组覆盖。
4.5. 片段组学和多组学cfDNA模型
cfDNA片段组学评估全基因组范围的片段大小分布、末端基序、核小体定位和覆盖模式。一项前瞻性病例对照验证研究报告了对CRC 90.4%和对高级别腺瘤58.3%的灵敏度。整合片段组学与甲基化、突变等多组学特征可能提供更全面的分子表征。然而，这些模型仍处于发展阶段，需要在包含各类病变的队列中进行验证。
4.6. 基于RNA和多分析物模型
基于RNA的生物标志物可提供不同于cfDNA的信息。粪便衍生的RNA模型尤为相关，因为粪便与结直肠病变直接接触。一项前瞻性多靶点粪便RNA检测研究报告了对CRC 94.4%和对高级别腺瘤45.9%的灵敏度。组合分析物类别可能进一步提高区分能力。多分析物开发应优先考虑在可接受的假阳性结肠镜检查率下检测高级别腺瘤和SSLs。
4.7. 分析有效性、临床有效性与临床效用
非侵入性CRC筛查生物标志物的评估应区分分析有效性、临床有效性和临床效用。分析有效性涉及检测是否准确、可重复地测量其预期分子信号。临床有效性涉及检测是否能在其预期使用人群中识别目标病症。临床效用涉及将检测纳入筛查路径是否能改善患者相关结局。总体而言，现有方法对确诊CRC的性能远强于对高级别前驱病变的性能。
5. AI辅助内镜检查
5.1. 计算机辅助检测（CADe）
CADe系统实时分析结肠镜视频并标记可疑病变。一项包含超过30,000名参与者的荟萃分析发现，CADe将息肉检出率从47.9%提高到56.1%，腺瘤检出率（ADR）从36.7%提高到44.7%，同时将腺瘤漏诊率从35.3%降低到16.1%。对晚期结直肠肿瘤的检测提升较为温和。当前临床指南并未就常规使用CADe做出明确推荐。
5.2. 计算机辅助诊断（CADx）
CADx系统可实时表征检测到的息肉，并可能支持对小病变的光学诊断和“切除并丢弃”策略。近期比较分析未能证明其相对于有经验内镜医师光学诊断的一致增量优势。CADx性能因解剖位置和病变类型而异，应保持为决策支持工具。
5.3. 锯齿状和非息肉样病变
SSL检测仍是AI辅助结肠镜检查的关键缺口。荟萃分析发现CADe未能显著改善SSL检测或降低SSL漏诊率。SSL的内在形态限制了算法性能。CADe总体上能改善对细微病变的识别，但其具体弥合SSL检测缺口的能力尚未得到证实。
5.4. 工作流程、过度检测与临床有效性
CADe增加了非肿瘤性息肉的切除，可能部分抵消了更大检测带来的益处。常规实践研究有时报告的效果小于传统随机试验。尚无随机试验证明CADe能降低CRC发病率或死亡率。对CADe的恰当评估必须平衡遗漏临床相关病变与不必要的干预和监测负担。
6. AI增强的数字病理学
6.1. 息肉和无蒂锯齿状病变分类
深度学习模型在息肉分类方面表现出与本地病理学家相当的性能。人机交互可能比独立AI准确性更具临床相关性。研究支持AI作为第二阅片人或决策支持工具的近期应用。
6.2. 异型增生、浸润性癌和病例优先排序
AI模型可区分高级别异型增生和浸润性癌。病例优先排序可能比自主分类提供更直接的工作流程效益。在此用例中，对高风险切片的灵敏度、假阴性率和周转时间比总体分类准确性更具临床意义。
6.3. 临床范围与实施限制
大多数数字病理学模型是在回顾性数据集中开发的。前瞻性多中心研究应评估独立模型准确性以及有无AI辅助下的病理学家表现。数字病理学依赖于组织可用性，其贡献在于下游的更好分类、分级和监测分配。
7. 风险分层与整合筛查路径
7.1. 电子健康记录与临床风险模型
电子健康记录（EHR）数据提供了可扩展的预测信息来源。模型可识别高风险个体并支持针对性检测部署。风险模型的临床价值取决于校准性、可迁移性、工作流程整合及其对筛查完成率和高级别肿瘤检测的影响。
7.2. 当前筛查背景
2026年美国癌症协会指南重申了平均风险成人从45岁开始进行CRC筛查。基于cfDNA的血液检测被定位为非首选选项。
7.3. 提出的动态、风险自适应、AI整合的CRC筛查路径
该路径提出一个四层框架，将AI定位为支持资格分诊、个体化风险评估、非侵入性生物标志物解读、内镜下病变检测、组织病理学分类和纵向再评估的整合层。该路径需要前瞻性验证。
8. 临床实施与证据优先级
8.1. 验证与现实世界有效性
AI从研究环境向临床实践的转化仍受限于验证的异质性和前瞻性路径级证据的匮乏。未来研究应遵循相应报告框架，并预设分析方法学保障措施。
8.2. 公平性、治理与监管
AI驱动的筛查引发数据治理、隐私、算法公平性、临床责任和部署后监督等问题。算法偏见是特别值得关注的领域。
8.3. 成本效益与结肠镜检查负担
AI增强筛查的经济价值取决于完整路径。成本效益分析应使用每个步骤的现实完成率。
8.4. 未来研究重点
最高研究优先级是对完整筛查路径进行前瞻性比较。最终，随机或实用性试验必须确定多模态AI支持的筛查是否能减少间期CRC、CRC发病率和死亡率。
9. 结论
“癌前病变缺口”为评估CRC筛查创新提供了一个临床上有用的框架。当前血液检测可增加可及性并检测确诊CRC，但其对高级别腺瘤和SSLs的低灵敏度限制了其复制结肠镜预防效果的能力。AI辅助内镜具有最强的临床证据。数字病理学可改善分类但作用滞后。最可能的临床未来并非取代现有筛查方式，而是进行协调的风险适应性使用。高质量结肠镜检查和完全息肉切除术应保持为核心预防干预措施。
