综述：可切除非小细胞肺癌新辅助化学免疫治疗后的辅助期困境：证据与反应引导策略

《Cancers》：The Adjuvant-Phase Dilemma After Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in Resectable NSCLC: Evidence and Response-Guided Strategies

　　

背景/目的：围手术期化学免疫治疗已成为经选择的可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者重要的根治性治疗策略。然而，大多数关键性试验将新辅助治疗、手术与术后免疫检查点抑制剂(ICI)治疗作为整体方案进行评估。在有效的新辅助化学免疫治疗和完全切除后，继续术后免疫治疗是否能为所有患者提供独立的增量获益仍未明确。本综述聚焦于辅助期困境，并探讨如何根据反应和残留风险优化术后治疗。方法：研究人员对主要的新辅助和围手术期化学免疫治疗试验、间接比较分析、病理学反应研究、基于循环肿瘤DNA(ctDNA)的分子残留病灶(MRD)证据、免疫生物标志物研究以及驱动基因阳性和真实世界人群中的新兴数据进行了叙述性综述。重点关注新辅助化学免疫治疗后术后继续治疗、降阶梯或强化治疗的证据。结果：当前III期围手术期试验显示出具有临床意义的活性，但未能分离辅助ICI阶段的独立贡献。病理学反应提供了最易获得的术后风险信号：病理学完全缓解(pCR)识别出最深反应组，主要病理学反应(MPR)代表中间状态，而非MPR或持续性淋巴结疾病提示较高的复发风险。基于ctDNA的MRD提供动态风险细化，可能有助于识别存在残留全身性疾病的患者，但在其指导常规治疗省略或升级之前仍需前瞻性验证。程序性死亡配体1(PD-L₁)、肿瘤突变负荷、三级淋巴结构、B细胞特征、影像组学和病理组学可能提供补充信息，但作为独立决策工具尚不充分。驱动基因阳性疾病需要分子分层的围手术期策略，而非从表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性试验中进行非选择性外推。结论：可切除NSCLC的关键问题正从围手术期免疫治疗是否有效转向哪些患者真正需要术后免疫治疗。未来试验应前瞻性检验整合病理学反应、基于ctDNA的MRD、免疫微环境、基线风险和治疗可行性的反应引导策略。

1. 引言
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，每年导致超过180万例死亡。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有病例的80%–85%，其治疗主要依据临床分期。局部晚期NSCLC因肿瘤负荷和纵隔淋巴结受累难以实现完全(R0)切除，且R0切除后复发率高，亟需有效的全身治疗。靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L₁)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂(ICI)已显著改善晚期NSCLC预后，并正向更早期阶段拓展。然而，现有试验主要将围手术期治疗作为整合策略评估，有效新辅助化学免疫治疗和完全切除后继续术后免疫治疗能否提供独立增量获益仍未明确。

2. 文献检索与证据选择
采用PubMed、Embase、Google Scholar和ClinicalTrials.gov对2015年1月至2026年8月相关英文文献进行检索，优先纳入III期随机试验及其更新分析，其次为前瞻性研究、荟萃分析和临床相关的回顾性队列。同一试验存在多篇报告时优先采用最新成熟分析。文献筛选和相关性评估由两名研究者完成，分歧通过讨论和共识解决。

3. 新辅助与围手术期治疗方案概述：证据与尚存空白
3.1. 新辅助与围手术期化学免疫治疗方案
新辅助免疫治疗旨在术前增强肿瘤微环境内的免疫激活，可能减少微转移播散并促进全身抗肿瘤记忆。CheckMate 816确立了纳武利尤单抗联合含铂双药化疗作为里程碑式的新辅助方案，改善了病理学反应和无事件生存(EFS)；TD-FOREKNOW和NEOSTAR进一步支持了术前ICI策略的可行性。围手术期化学免疫治疗在术后增加辅助ICI阶段，KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate 77T、Neotorch、NADIM II和RATIONALE-315等试验评估了该整合模式，部分已报告更成熟的总生存(OS)随访，但缺乏统一框架下的头对头比较。

3.2. 患者选择、疗效与安全性考量
多数试验聚焦于II–III期高危可切除NSCLC，通常排除已知EGFR突变或ALK重排患者。新辅助方案病理学完全缓解(pCR)率约16.2%–32.6%，主要病理学反应(MPR)率约32.1%–65.1%；围手术期方案pCR率约17.2%–41.0%，MPR率约30.2%–62.0%。KEYNOTE-671报告中位EFS为57.1个月，更新5年EFS和OS率分别为49.9%和64.6%；CheckMate 816中位EFS为59.6个月，5年EFS和OS率分别为49.2%和65.4%。安全性方面，新辅助研究≥3级治疗相关不良事件(TRAE)率约10.0%–45.0%，围手术期研究约32.0%–78.4%。现有数据支持两种模式的可行性，但均未解决术后是否应普遍继续免疫治疗的问题。

3.3. 证据空白：辅助阶段是否带来增量获益
上述关键试验均采用新辅助化学免疫治疗、手术和持续辅助ICI的整合策略，患者未在术后同一新辅助背景下被再随机分配至辅助ICI组，因此EFS或OS改善反映的是整个围手术期方案的获益，而非术后免疫治疗的独立效应。网络荟萃分析未发现围手术期方案较新辅助化学免疫治疗在EFS(HR=0.97)或OS(HR=1.17)上有明确获益；另一项分析虽在PD-L₁阴性或ECOG体能状态(ECOG PS)≥1亚组中观察到围手术期治疗的EFS改善，但同样无法分离术后辅助成分的独立贡献。

4. 病理学反应作为反应引导术后策略的新线索
4.1. pCR和MPR作为有利预后标志
CheckMate 816、KEYNOTE-671、AEGEAN、NADIM II、Neotorch和RATIONALE-315等试验一致显示pCR和MPR与良好长期结局相关。重建个体患者数据荟萃分析报告pCR与非pCR比较的EFS HR=0.13，MPR与非MPR比较HR=0.18，相应24个月EFS率约94%对54%和88%对48%。pCR定义为0%残留存活肿瘤(RVT)，代表最深可测量反应；MPR定义为≤10% RVT，异质性更强，两者不应互换。一项荟萃分析提示MPR获得者可能从围手术期延续治疗中获得EFS改善(p=0.038)，而pCR获得者未见该获益(p=0.408)。

4.2. 非MPR与不完全反应者作为术后强化候选人群
RVT>10%、持续淋巴结疾病或术后分子残留疾病提示耐药克隆未完全清除。预后梯度从pCR(良好)经MPR 1%–10%(中间)至非MPR(较差)。原发灶反应与术后淋巴结状态是互补且不等价的病理学维度：ypN阳性疾病与显著更差的生存相关，MPR合并持续淋巴结疾病者预后劣于MPR且ypN0者。一项363例多中心队列提示非MPR/ypN阳性亚组存在辅助免疫治疗获益信号，但术后治疗未随机化，该发现仅为假设生成性质。NeoTAP01四年随访显示非pCR患者75%的复发发生在术后一年内。

4.3. 正在进行的试验与基于反应的术后策略
ADOPT-lung是首个专门检验该问题的随机III期试验：新辅助含铂双药化疗联合度伐利尤单抗和手术后，符合条件的患者按1:1随机分配接受辅助度伐利尤单抗或观察，非pCR人群的无病生存(DFS)为主要终点。黑色素瘤NADINA和PRADO试验提供了反应适应性术后治疗的先例，前者在病理部分反应或非反应者中保留术后全身治疗，后者在MPR获得者中省略治疗性淋巴结清扫和辅助治疗。

5. 从病理学反应到整合性术后策略
5.1. 基线风险细化的生物标志物
基线分期、淋巴结负荷、肿瘤范围、ECOG PS和分子特征构成预处理复发概率。网络荟萃分析显示ECOG PS≥1患者围手术期治疗较新辅助治疗EFS显著改善，但≥3级毒性增加。PD-L₁表达在AEGEAN和KEYNOTE-671中显示预测或预后关联，但在Neotorch和NADIM II中结果不一致。肿瘤突变负荷(TMB)与部分新辅助研究的病理学反应相关，但均不足以独立决定辅助治疗。三级淋巴结构(TLS)密度与改善OS相关(HR=0.66)，B细胞受体(BCR)特征、影像组学和病理组学可能提供补充信息，但均需前瞻性验证。

5.2. 基于ctDNA的MRD动态术后风险评估
循环肿瘤DNA(ctDNA)为基础的分子残留病灶(MRD)提供治疗期间风险演变的动态评估。LUNGCA-1前瞻队列显示术后第3天和/或1个月MRD阳性强烈预测复发，且MRD阳性患者辅助治疗与改善的无复发生存(RFS)相关，MRD阴性患者未见该关联。纵向MRD评估灵敏度高于单时间点评估(0.74对0.50)。但MRD存在检测平台差异、分析灵敏度、低或无ctDNA脱落、采样时间标准化等技术与生物学障碍，阴性结果不必然代表残留疾病完全缺失，且MRD指导的术后免疫治疗尚未经前瞻性验证，应视为风险细化工具而非独立决策标准。

5.3. 手术过程与术后治疗可行性
手术是新辅助治疗与术后阶段的关键过渡。基线肿瘤位置和范围、淋巴结受累、预期切除范围和心肺储备影响计划手术方式；新辅助治疗相关炎症和纤维化可增加肺门及淋巴结清扫的技术复杂性。27项前瞻性试验荟萃分析显示术后并发症约见于四分之一患者，微创手术在相当比例病例中可行，但中转开胸和全肺切除并不少见。约9.6%患者未启动计划辅助治疗，34.6%需要停药或减量，6.4%因术后并发症省略辅助治疗。术后阶段不应被视为手术后的“免费”治疗延伸，治疗可行性需综合手术负担、围手术期发病率、心肺和功能恢复、累积治疗毒性及患者偏好。

5.4. 整合性反应引导临床框架
术后决策可沿两个相互依存的维度概念化：生物学残留风险与治疗可行性。生物学残留风险包含三个连续领域：基线临床风险(分期、预处理淋巴结负荷、ECOG PS、PD-L₁表达)、术后病理状态(原发灶反应pCR/MPR/非MPR及ypN状态)和动态分子状态(术后ctDNA/MRD)。pCR合并持续术后MRD阴性和良好基线生物学特征为最有利人群；MPR伴ypN0需根据RVT负荷、基线风险和MRD状态进一步细化；非MPR、持续ypN阳性(尤其ypN2)、MRD阳性或高基线III期负荷提示预后逐渐变差。该框架为假设生成性质，旨在支持多学科讨论和临床试验开发，而非替代已批准的术后治疗。

6. 当前困境与未来方向
6.1. 优化术后治疗持续时间与强度
围手术期免疫治疗的最佳持续时间仍未确定。NeoSCORE试验显示3周期新辅助信迪利单抗联合化疗的MPR率高于2周期(41.4%对26.9%)。多数III期方案采用约1年辅助ICI，更多反映试验设计而非验证的持续时间。未来应从固定持续时间辅助治疗转向反应适应性治疗强度，利用复合生物学风险和治疗可行性前瞻性评估观察、缩短治疗、继续或强化治疗。

6.2. 优化化学免疫治疗与探索新型联合方案
网络荟萃分析提示特瑞普利单抗联合化疗和纳武利尤单抗联合化疗可能为潜在优选的围手术期方案：纳武利尤单抗在OS改善方面最显著，特瑞普利单抗在EFS和pCR方面表现最佳但安全性风险相对较高。无化疗或减化疗策略、双检查点阻断(如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗)、PD-1/淋巴细胞活化基因3(LAG-3)阻断、ICI联合抗血管生成或多靶点药物、双特异性抗体、抗体药物偶联物和免疫代谢调节剂正在探索中，但不应分散对核心问题的关注，即哪些患者术后需要治疗强化。

6.3. 驱动基因阳性疾病
携带可操作驱动基因改变的患者需要分子分层的围手术期路径。ADAURA确立了辅助奥希替尼用于切除后EGFR突变NSCLC的疗效，ALINA证实辅助阿来替尼较化疗在切除后ALK阳性NSCLC中显著改善DFS。NeoADAURA显示新辅助奥希替尼±化疗较单纯化疗提高MPR。NEOTIDE/CTONG2104显示部分可切除EGFR突变NSCLC患者可对新辅助化学免疫治疗产生病理学反应，但不足以确立常规应用。未来需明确基因型指导治疗如何定位、排序或与化疗和