《Cancers》：Discordant Antitumor Efficacy with Compromised Survival in High-Risk Unresectable Hepatocellular Carcinoma
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背景/目的：高危患者的真实世界数据仍然有限；本研究评估了该患者群体的生存、安全性及预后因素。方法：这项多中心研究回顾性纳入了2022–2024年间韩国各地接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Ate/Bev）治疗的783例患者。高危患者（n = 252，32.2%）
背景/目的：高危患者的真实世界数据仍然有限；本研究评估了该患者群体的生存、安全性及预后因素。方法：这项多中心研究回顾性纳入了2022–2024年间韩国各地接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Ate/Bev）治疗的783例患者。高危患者（n = 252，32.2%）的定义为存在门静脉主干癌栓（Vp4）、肿瘤占据肝脏体积≥50%或胆管侵犯。研究人员采用倾向性评分匹配（PSM）以平衡高危组与非高危组（n = 531）之间宿主相关因素的差异。结果：PSM后（251对，n = 502），高危组的总生存期（中位10.4 vs. 14.9个月；HR 1.57，95% CI 1.28–1.92，p < 0.001）和无进展生存期（中位6.0 vs. 6.8个月；HR 1.29，95% CI 1.08–1.53，p = 0.009）仍显著较差。客观缓解率（25.1% vs. 19.9%，p = 0.200）和疾病控制率（71.7% vs. 76.5%，p = 0.262）相当。在103例具有明确缓解起始日期记录的缓解者中，一项探索性完整病例分析显示高危组的缓解持续时间在数值上较短，但差异未达到统计学显著性（中位7.1 vs. 11.3个月；HR 1.57；95% CI 0.97–2.55；p = 0.065）。结论：Ate/Bev在高危和非高危患者中取得了相似的反肿瘤缓解率，但高危组的生存结局仍然较差。因此，高危状态并不排除Ate/Bev的抗肿瘤活性。
一、研究背景与目的
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，许多患者在考虑系统治疗时已不适合根治性治疗，原因在于疾病初诊时即为不可切除状态，或复发后已超出手术、移植或消融治疗的范围。对于这类患者，系统治疗是主要治疗手段。近年来，不可切除HCC的治疗格局因IMbrave150研究而发生重大改变，该研究证实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezolizumab plus bevacizumab，Ate/Bev）相比索拉非尼可改善总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS），Ate/Bev因此被广泛采纳为一线首选方案。后续真实世界研究在更大且更具异质性的患者群体中报告了其有效性和可控的安全性。然而，临床结局仍存在较大变异，尤其是在肿瘤负荷较大或存在解剖学侵袭性病变的患者中。
IMbrave150的探索性分析将门静脉主干癌栓（Vp4）、肿瘤占据肝脏体积>50%以及胆管侵犯定义为与不良预后相关的高危特征。尽管Ate/Bev在这些患者中较索拉非尼仍保留临床获益，但其绝对生存结局不佳，且出血事件更为频繁。后续一项多中心真实世界研究也报告，尽管高危与非高危患者之间的肿瘤缓解率相似，但高危患者的生存更差。因此，在真实世界队列中评估缓解后的疾病控制情况，可为此类人群的生存和缓解结局提供补充性描述信息。
高危肿瘤特征与临床结局之间的关联还可能受到基线肝功能及其他已确立的预后因素的影响，包括白蛋白–胆红素（albumin-bilirubin，ALBI）分级、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平和中性粒细胞–淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）。此外，Ate/Bev在此类脆弱人群中的安全性仍未完全明确。既往研究报道高危患者胃肠道出血风险较高，而高危与非高危组的不良事件（adverse event，AE）相关治疗中止率相似。
基于上述背景，这项多中心真实世界研究旨在根据IMbrave150定义的高危状态比较生存、影像学缓解和安全性，并额外进行未接受过治疗的患者亚组分析和肿瘤相关因素校正的敏感性分析，同时将缓解持续时间作为探索性终点加以评估。该论文发表于《Cancers》。
二、主要关键技术方法
研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入2022年1月至2024年12月间韩国9个中心接受Ate/Bev治疗的783例不可切除HCC患者。高危患者定义为至少具备一项IMbrave150定义的高危特征，包括Vp4门静脉主干癌栓、肿瘤占据肝脏体积≥50%或胆管侵犯，共252例（32.2%），其余531例（67.8%）为非高危患者。数据截止日期为2025年8月31日。肿瘤缓解依据RECIST v1.1标准由各中心在常规实践中通过随访CT或MRI进行局部评估，客观缓解率（objective response rate，ORR）包括完全缓解和部分缓解，疾病控制率（disease control rate，DCR）在ORR基础上另纳入疾病稳定。不良事件按CTCAE v5.0分级。研究人员采用1:1最邻近倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），卡钳值为倾向性评分对数值标准差的0.2倍，匹配变量包括年龄、性别、ALBI分级和ECOG体能状态（ECOG PS），肿瘤相关变量不纳入匹配以保留临床高危表型的对比。匹配后共产生251对（n = 502）。生存分析采用Kaplan–Meier法和log-rank检验，风险比（hazard ratio，HR）通过Cox比例风险回归模型估计，匹配队列中采用按匹配对聚类的稳健标准误。缓解持续时间（duration of response，DoR）为探索性终点，定义为从首次记录到客观缓解至进展或死亡的时间，主要分析为限于103例具有可靠缓解起始日期记录的缓解者的完整病例分析。统计分析使用R v.4.5.2和IBM SPSS Statistics v.25.0完成。
三、研究结果
3.1 临床特征
高危组的肝功能储备较差，ALBI 2级比例显著高于非高危组（59.5% vs. 37.1%，p < 0.001）。高危组的肿瘤负荷更大，浸润性肿瘤形态比例更高（44.4% vs. 19.0%，p < 0.001），大血管侵犯比例也更高（65.9% vs. 30.5%，p < 0.001）。根据分组定义，Vp4、肿瘤占据肝脏体积≥50%和胆管侵犯仅见于高危组。高危组中AFP ≥ 400 ng/mL（46.3% vs. 33.8%，p = 0.001）和NLR ≥ 3.0（56.5% vs. 39.5%，p < 0.001）的比例也更高。高危组既往接受过HCC定向治疗的比例较低（35.3% vs. 63.1%）。
3.2 倾向性评分匹配
PSM采用宿主相关基线因素（年龄、性别、ALBI分级和ECOG PS），产生251对匹配（n = 502）。匹配后用于匹配的宿主因素达到良好平衡（所有标准化均差SMD < 0.10），而肿瘤相关高危特征按设计保留组间差异。浸润性形态和大血管侵犯的残余差异在额外Cox模型中加以处理。
3.3 按风险分层的生存结局
在完整队列中，高危组的OS（中位10.1 vs. 17.5个月；p < 0.001）和PFS（中位5.9 vs. 7.6个月；p < 0.001）均显著更短。PSM后，高危组的OS（中位10.4 vs. 14.9个月；HR 1.57，95% CI 1.28–1.92，p < 0.001）和PFS（中位6.0 vs. 6.8个月；HR 1.29，95% CI 1.08–1.53，p = 0.009）仍显著较差。在359例未接受过治疗的患者中，高危状态也与较差的OS（未校正HR 2.27；校正HR 1.93；均p < 0.001）和PFS（未校正HR 1.71；校正HR 1.65；均p < 0.001）相关。
3.4 治疗缓解
完整队列中，高危组与非高危组的ORR相当（25.0% vs. 25.8%，p = 0.879），DCR亦相当（71.4% vs. 75.5%，p = 0.257）。PSM队列中结果相似，ORR（25.1% vs. 19.9%，p = 0.200）和DCR（71.7% vs. 76.5%，p = 0.262）均无显著差异。在103例具有可靠缓解起始日期记录的客观缓解者中，探索性完整病例分析显示高危组的DoR在数值上较短（高危组60例 vs. 非高危组43例；中位7.1 vs. 11.3个月；HR 1.57；95% CI 0.97–2.55；log-rank p = 0.065）。在纳入全部113例缓解者的敏感性分析中，对10例无可靠缓解起始日期记录的患者将缓解起始时间指定为治疗开始后12周，中位DoR为7.8 vs. 13.8个月（HR 1.72；95% CI 1.08–2.74；log-rank p = 0.021），指定时间在8至16周间变化时估计值相似。
3.5 各单项高危特征的结局
肿瘤占据肝脏体积≥50%与不良结局的关联最为一致，OS（HR 1.69，95% CI 1.32–2.15，p < 0.001）和PFS（HR 1.49，95% CI 1.20–1.85，p < 0.001）均显著缩短。胆管侵犯与较差的OS相关（HR 1.91，95% CI 1.34–2.71，p < 0.001）但PFS无显著差异（HR 1.25，p = 0.193），Vp4与较差的OS相关（HR 1.45，95% CI 1.11–1.90，p = 0.007）但PFS无显著差异（HR 1.13，p = 0.329）。各单项特征的ORR和DCR均无显著差异。生存随高危特征数量增加而恶化：与无高危特征者相比，具有1项特征的OS HR为1.49（95% CI 1.20–1.86），具有2项及以上特征的OS HR为2.02（95% CI 1.46–2.78）。
3.6 生存预后因素
多变量Cox回归分析显示，ALBI 2级（HR 1.49，95% CI 1.19–1.86）、浸润性形态（HR 1.30，95% CI 1.01–1.66）、大血管侵犯（HR 1.31，95% CI 1.03–1.66）、AFP ≥ 400 ng/mL（HR 1.57，95% CI 1.24–2.00）、肿瘤占据肝脏体积≥50%（HR 1.37，95% CI 1.07–1.76）和胆管侵犯（HR 1.67，95% CI 1.27–2.18）均与较短的OS独立相关。对于PFS，ECOG PS 2（HR 1.56，95% CI 1.11–2.20，p = 0.011）、AFP ≥ 400 ng/mL（HR 1.49，95% CI 1.21–1.84，p < 0.001）和肿瘤占据肝脏体积≥50%（HR 1.30，95% CI 1.06–1.60，p = 0.011）为独立相关因素。在额外校正浸润性形态和任意大血管侵犯的匹配对Cox模型中，高危状态仍与OS（HR 1.36，95% CI 1.09–1.70；p = 0.006）和PFS（HR 1.24，95% CI 1.03–1.50；p = 0.025）相关。
3.7 安全性特征
完整队列中，高危组的≥3级AE发生率（24.2% vs. 17.1%，p = 0.025）、暂时性（11.9% vs. 5.8%，p = 0.004）和永久性（12.7% vs. 7.9%，p = 0.041）治疗中止率均更高。静脉曲张出血在高危组更常见（9.9% vs. 4.1%，p = 0.003），而严重蛋白尿较少见（12.7% vs. 20.5%，p = 0.010）。高危组的中位治疗周期数较低（7个周期[IQR 3–12] vs. 9个周期[IQR 4–18]；p = 0.001）。PSM后，≥3级AE、静脉曲张出血和AE相关永久中止在两组间不再有显著差异，但高危组的中位周期数仍较低（7 vs. 8个周期；配对p = 0.008）。HCC进展是两组中最常见的停药原因。完整队列中，高危组因肝功能恶化停药的比例更高（15.5% vs. 8.7%，p = 0.006），匹配后差异缩小且不再显著（16.3% vs. 12.4%，p = 0.237）。匹配队列中，高危组因非肝脏相关AE停药的比例较低（8.0% vs. 13.9%，p = 0.036），但这一较低频率应在治疗暴露时间较短的背景下解读，不应视为耐受性更好的证据。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，尽管Ate/Bev在不可切除HCC患者中具有已确立的疗效，高危患者的生存结局始终差于非高危患者。本研究的核心发现是，高危患者中观察到的相当缓解率并未转化为相当的生存获益。在肿瘤占据肝脏体积≥50%的患者中，即使肿瘤缩小程度相似，仍可能残留大量存活肿瘤。HCC中常见的瘤内异质性可能使部分肿瘤细胞在治疗中存活。胆管侵犯和大血管侵犯可能通过肿瘤进展和肝功能恶化两条途径影响疾病控制。多变量分析中，肿瘤相关和肝脏相关因素均与较短的OS独立相关，包括ALBI分级、浸润性肿瘤形态、大血管侵犯、AFP ≥ 400 ng/mL、肿瘤占据肝脏体积≥50%和胆管侵犯。安全性发现需结合治疗暴露进行解读，高危患者匹配前后均接受较少周期数，因此粗略的累积AE和中止比例需谨慎解释。
研究结论为：在这项多中心真实世界研究中，Ate/Bev在高危和非高危HCC患者中显示了相似的客观缓解率，而高危组的OS和PFS仍然较差。在探索性DoR分析中，主要完整病例分析显示高危缓解者的DoR在数值上较短但无统计学显著性，而12周敏感性分析显示差异具有统计学显著性。这些发现提示，高危状态并不排除Ate/Bev的抗肿瘤活性，但仍与较差的生存结局相关。DoR发现应谨慎解读。
