《Cancers》：First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Older Patients with Advanced Urothelial Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis
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尿路上皮癌主要影响老年患者，这类患者常表现出衰弱、合并症、肾功能损害和生理储备下降。本研究评估了年龄≥65岁的晚期或转移性尿路上皮癌患者接受一线免疫基础治疗策略的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。目的是描述这一特定年龄定义亚组内的治疗效果，而非确定年龄
尿路上皮癌主要影响老年患者，这类患者常表现出衰弱、合并症、肾功能损害和生理储备下降。本研究评估了年龄≥65岁的晚期或转移性尿路上皮癌患者接受一线免疫基础治疗策略的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。目的是描述这一特定年龄定义亚组内的治疗效果，而非确定年龄是否比年轻患者更能改变治疗效果。方法：研究人员对2015年1月至2026年5月间发表的、报告了年龄特异性生存结局的3期随机试验进行了系统评价和荟萃分析。联合方案与铂类化疗进行比较，采用随机效应模型进行分析。结果：与化疗相比，联合策略改善了OS（HR 0.79，95% CI 0.64–0.96），尽管异质性较高（I2 = 69.7%）且预测区间跨越了无效值（0.48–1.27）。各类别的特异性HR分别为：抗体药物偶联物（ADC）联合免疫检查点抑制剂（ICI）为0.56（95% CI 0.26–1.20）、ICI联合化疗为0.85（0.77–0.95）、双检查点抑制为0.91（0.34–2.42）。PFS倾向于支持实验性治疗，但仍不精确（HR 0.54，95% CI 0.27–1.08；I2 = 89.5%）。排除ADC联合ICI试验后，OS效应减弱（HR 0.88，95% CI 0.80–0.96），表明汇总估计值受到这些试验的影响。ICI单药治疗未能改善OS。结论：一线免疫基础联合治疗可改善经筛选的年龄≥65岁患者的生存期，但不同治疗类别间的获益程度存在差异，不应被视为所有方案的统一效果。这些发现并未确立年龄是否改变了治疗效果。由于缺乏足够的年龄特异性安全性数据，无法界定个体化策略的风险-获益特征。
1. Introduction
膀胱癌是一种全球常见的恶性肿瘤。人口老龄化预计将增加膀胱癌的发病率，使得老年患者的管理日益重要。膀胱癌主要是一种高龄疾病，诊断时的平均年龄约为73岁，近80%的病例发生在65岁以上人群中。此外，即使在更有效的全身治疗时代，诊断时年龄的增加也始终与显著更差的总生存期（OS）和膀胱癌特异性生存期相关。对于晚期尿路上皮癌（UC）患者，铂类化疗数十年来一直是一线治疗的基石，顺铂联合方案仍是适合患者的首选方案。然而，老年患者的临床管理常因衰弱、肾功能受损、合并症和生理储备减少而变得复杂，这些都极大地限制了其接受顺铂方案的资格。老年患者在随机临床试验中代表性不足，并且可能比年轻患者接受强度更低的治疗，尽管标准治疗方法可能带来潜在获益。UC的高突变负荷和内在免疫原性为开发免疫基础治疗策略提供了强有力的生物学依据。衰老伴随着免疫衰老，这是一个以免疫监视受损、细胞毒性活性降低和慢性低度炎症为特征的复杂过程，所有这些都可能影响癌症进展和治疗结局；T细胞功能障碍和免疫抑制微环境的建立可以改变抗肿瘤免疫反应。近年来，针对程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）轴的免疫检查点抑制剂（ICI）的引入深刻改变了晚期UC的治疗格局，显示出持久的临床应答，并将免疫治疗确立为治疗方案的关键组成部分。此外，现有证据表明，免疫治疗在不同年龄组中可能提供相当的疗效和耐受性，支持其在经常不适合铂类化疗的老年人群中使用。
2. Materials and Methods
2.1. Protocol Registration and Endpoints
本系统评价和荟萃分析按照PRISMA 2020指南进行。方案已在PROSPERO注册。主要目标是评估一线免疫基础联合策略在晚期或转移性UC老年患者中的疗效。总生存期（OS）是主要终点，无进展生存期（PFS）是次要终点。该分析旨在估计纳入试验所报告的老年年龄定义亚组内的治疗效果，而非评估治疗与年龄的交互作用或正式比较老年与年轻患者之间的疗效。
2.2. Eligibility Criteria
检索了评估一线免疫治疗（单独或联合）对比铂类化疗用于晚期或转移性UC的3期随机对照试验。符合条件的试验需报告老年年龄定义亚组的OS和/或PFS的风险比（HR）及95%置信区间（CI）。由于没有普遍接受的界定老年患者的时序年龄阈值，且关键试验最常使用65岁作为界值报告年龄特异性结局，因此本荟萃分析将年龄≥65岁的患者视为主要的老年亚组。该阈值是基于可用试验报告的操作性定义，而非老年或虚弱患者的临床或老年医学定义。更多年龄分层（如65–74岁或≥75岁）使用原始试验中提供的阈值进行报告。排除标准包括：I期或单臂II期试验；综述、荟萃分析或病例报告；非随机、回顾性、真实世界或后线试验；缺乏年龄≥65岁患者的年龄特异性疗效结局或研究以安全性或生活质量为主要结局；评估局部区域治疗或免疫治疗以外的治疗；评估非UC或非转移性UC、体外或动物试验。
2.3. Search Strategy and Study Selection
使用特定检索词查询PubMed/MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials和Embase数据库，时间范围为2015年1月至2026年5月。还手动检索了主要国际肿瘤学会议（包括美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO））的摘要。两名独立评审员筛选检索记录并应用预先设定的纳入和排除标准。分歧通过与上级协商解决。进一步手动检查每项选定研究中引用的参考文献，以检索可能未被发现的稿件。
2.4. Data Extraction and Risk of Bias
由两名独立评审员提取数据并收集到电子表格中，内容包括：研究名称和年份、实验组、对照组、中位随访时间、入组患者数、年龄≥65岁患者的人数及比例、中位年龄、ECOG体能状态、顺铂适用性、转移部位、中位OS和PFS、OS和PFS的HR及其95% CI。两名独立评审员使用Cochrane偏倚风险2工具评估纳入随机对照试验中年龄特异性结局结果的偏倚风险。通过讨论解决分歧，必要时咨询两名资深评审员。每个结局的证据确定性采用GRADE方法进行评估。
2.5. Statistical Data Analysis
使用HR及其95% CI作为效应量。对于报告分年龄段结局但未提供年龄≥65岁总体估计值的试验，通过对数转换后的HR采用逆方差加权法预先计算更广泛的≥65岁人群的试验层面合并HR。这些衍生估计值被视为年龄≥65岁人群中治疗效果的近似值，并在排除重建亚组估计值的敏感性分析中也进行了探讨。为了评估一线治疗的合并疗效，使用随机效应模型进行标准配对荟萃分析。采用限制性最大似然估计法计算研究间方差（τ2）；使用Hartung-Knapp方法计算合并效应估计值的95% CI。对于合并的一线分析，还生成了95%预测区间。使用Cochran Q检验和I2统计量评估统计异质性。为了评估不同治疗策略的汇总效应，将实验性联合方案与标准化疗合并，并按药理类别进行分层。处理包含ICI单药治疗和联合方案的多臂试验需要预先设定的分析决策。为了避免单位分析错误和共享化疗对照组参与者的重复计数，主要的配对荟萃分析仅限于联合方案对比标准化疗。对于因违反试验间独立性而在方法学上无法进行正式定量合成的治疗策略，其疗效结局以描述性方式总结。比较了各试验间潜在的效应修饰因子。由于无法获得老年患者特有的基线临床特征，使用总体意向治疗人群的人口统计学和临床数据作为代表性估计。所有统计分析均使用RStudio进行。
2.6. Sensitivity Analyses
为了检验研究结果的稳健性并探索方法学或临床异质性的潜在来源，预先计划了一系列敏感性分析。具体包括：逐一剔除法敏感性分析以识别潜在的异常值；按试验设计进行亚组分析；比较≥65岁、65–74岁和≥75岁亚组之间的结局。
3. Results
3.1. Study Selection
共识别出4180条记录。去重并应用纳入和排除标准后，对472篇报告进行了全文评估。最终选择11篇报告进行数据提取，对应8项独特试验：6项一线试验和2项维持治疗试验。在全文分析期间最常见的排除原因包括：研究设计不当、药物不当以及已纳入试验的不成熟报告。值得注意的是，BAYOU试验因其对照方案不符合一线分析的预设比较标准而被排除。两项确定的维持治疗试验是JAVELIN Bladder 100和JAVELIN Bladder Medley。由于JAVELIN Bladder Medley的疗效分析纳入了来自JAVELIN Bladder 100的倾向评分加权外部数据以扩展avelumab对照组，导致效应估计值不独立，因此未进行比较。因此，维持治疗结果仅以叙述性综合的形式呈现。
3.2. Study and Patient Characteristics
纳入了6项评估一线免疫基础治疗策略的随机试验，其中4项为多臂试验，2项为双臂随机试验。总共确定了10个实验性治疗组。中位随访时间为31.7个月。所有6项研究均报告了年龄≥65岁患者的OS结局。仅有2项试验提供了ICI单药治疗的年龄特异性HR，并以描述性方式进行了总结。共有7项联合治疗对比化疗的比较被纳入主要的配对荟萃分析。对照组为铂类化疗，但不同试验的化疗方案和顺铂适用性有所不同。在随机参与者中，3369名患者被分配至实验组，2309名分配至对照组；分别有1576名（46.7%）和1102名（47.7%）患者年龄≥65岁。所有试验总体入组人群的中位年龄均≥65岁。大多数试验无法获得年龄≥65岁亚组详细的基线临床特征。因此，报告的人口统计学和临床特征主要参考总体意向治疗人群，仅用于描述每项试验入组人群的背景。试验间的基线特征总体平衡，但观察到临床相关的差异。RC48-C016是唯一限于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性人群的试验，且包含高比例的ECOG体能状态1级患者。在CheckMate 901中，双ICI和ICI联合化疗的比较组入组了具有不同顺铂适用性特征的人群。
3.3. RoB
使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险。EV-302、CheckMate 901 arm C、KEYNOTE-361、IMvigor130和DANUBE被判断为总体低偏倚风险。RC48-C016和CheckMate 901 arm A因某些原因引起了一些关注。JAVELIN Bladder Medley被认为总体高偏倚风险。由于纳入的研究总数较少，未正式检验发表偏倚。
3.4. Efficacy Analysis
3.4.1. First-Line Treatment and OS
主要荟萃分析纳入了7项一线联合治疗对比铂类化疗的比较。在总体随机效应模型中，与化疗相比，联合方案与年龄≥65岁患者的OS改善相关，但研究间异质性高，且95%预测区间从0.48到1.27。鉴于不同治疗策略预期的异质性，进行了预先指定的分层分析。治疗方案分为双ICI、ADC联合ICI和ICI联合化疗。各类别的合并HR显示，ADC联合ICI的数值最有利，其次是ICI联合化疗，最后是双ICI组合。每个治疗类别内的估计异质性为0%，但由于每个亚组贡献的比较数量少，这限制了这些估计的可靠性，不应被解释为不存在潜在异质性的证据。亚组差异检验具有统计学意义，但考虑到比较数量有限以及纳入方案和试验人群之间存在显著的临床和方法学差异，这一发现应被视为探索性的，不应被解释为不同治疗类别间疗效差异的确凿证据。ICI单药治疗对比化疗的年龄特异性HR仅来自两项试验。在KEYNOTE-361中，帕博利珠单抗单药治疗未改善年龄≥65岁患者的OS。在IMvigor130中，阿替利珠单抗单药治疗也未显示OS获益。两项研究均未显示ICI单药治疗在可用的≥65岁亚组中有统计学意义的OS获益。
3.4.2. First-Line Treatment and PFS
年龄≥65岁亚组的PFS结局可从四项比较中获得。所有个体比较均倾向于实验方案，并显示出统计学上显著的PFS获益。然而，合并的随机效应估计未达到正式统计学显著性，且研究间异质性高。尽管获益方向在各研究中一致，但其幅度变化很大，这可能反映了所纳入方案的临床和治疗异质性，特别是同时包含了基于ADC的联合方案和ICI联合化疗策略。总体而言，这些发现提示年龄≥65岁患者可能存在PFS获益，但合并估计值仍不精确，应谨慎解读。
3.4.3. Maintenance Treatment: Descriptive Synthesis
JAVELIN Bladder 100中，avelumab维持治疗加最佳支持治疗（BSC）对比单纯BSC改善了年龄≥65岁患者的PFS。相反，在JAVELIN Bladder Medley试验中，在avelumab基础上加用sacituzumab govitecan显示出数值上较低的进展或死亡风险，但未达到正式统计学显著性。
3.4.4. Exploratory and Sensitivity Analyses
按年龄分层评估OS作为预先指定的敏感性分析。在≥65岁人群中，纳入的联合方案的合并HR为0.74，异质性高。在65–74岁亚组中，随机效应估计未显示实验性联合方案对比标准化疗具有统计学显著的OS优势。同样，≥75岁亚组得出合并HR为0.89。这些年龄分层估计值应谨慎解读，因为各年龄组别中贡献的试验和治疗策略不同。进行了预先指定的逐一剔除法分析。还进行了排除ADC联合ICI组合的单独敏感性分析。排除后，效应方向仍然有利，但合并OS估计值减弱至HR 0.88。双ICI和ICI联合化疗方案之间的亚组差异检验无统计学意义，未提供证据表明在试验层面上这两种治疗策略类别的平均治疗效果存在差异。
3.5. Certainty of Evidence
总体而言，一线联合策略对比铂类化疗的OS证据确定性被评为低，主要是因为探索性的年龄特异性亚组报告以及临床不同的治疗策略之间存在显著不一致性。PFS的证据确定性被评为极低。ICI单药治疗和维持策略的证据被描述性地总结，并被认为是极低的。
