《Cancers》：Cancer Burden and Inflammaging Among People Living with HIV: An Inflammatory Biomarker Analysis from an Italian Cohort
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背景/目的： 尽管抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）有效，癌症仍然是HIV感染者（people living with HIV，PLWH）中一项重要的合并症，非艾滋病定义性癌症（non-AIDS-defining canc
背景/目的： 尽管抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）有效，癌症仍然是HIV感染者（people living with HIV，PLWH）中一项重要的合并症，非艾滋病定义性癌症（non-AIDS-defining cancers，NADCs）的负担日益增加。研究人员基于常规炎症生物标志物构建复合评分，评估了癌症患病率与系统性炎症。方法： 研究人员在意大利费拉拉开展了一项回顾性横断面研究。收集了癌症病史、免疫病毒学参数、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、D-二聚体及单核细胞计数。由生物标志物异常衍生出复合炎症评分（0–4分），并在艾滋病定义性癌症（AIDS-defining cancers，ADCs）与NADCs之间进行比较。结果： 在566名参与者中，64人有癌症病史（11.3%；95% CI，8.7–13.9%），共记录79项诊断：23项（29.1%）为ADCs，56项（70.9%）为NADCs。大多数诊断（82.3%）的炎症评分为0–1，17.7%的评分为2–4，ADCs与NADCs之间的分布相似（17.4% vs. 17.9%；p = 0.962）。D-二聚体升高在NADCs中比ADCs更常见（42.9% vs. 21.7%）。较高的炎症评分与较低的当前CD4+ T细胞计数显著相关（p = 0.043）。结论： 癌症是PLWH中一项重要的合并症，尽管免疫病毒学状态良好，NADCs仍占主导地位。复合评分整合了常规可及的炎症、凝血和免疫参数，较高的评分与较低的CD4+计数相关。尽管ADCs与NADCs之间的炎症谱无显著差异，这一发现凸显了PLWH中免疫失调的复杂性以及单一循环生物标志物的局限性。复合炎症评分的进一步验证可能为表征残余免疫功能障碍及其与癌症发生和结局的关系提供临床可及的框架。
论文解读
一、研究背景与目的
高效抗逆转录病毒治疗（combination antiretroviral therapy，cART）的广泛应用已使HIV感染从致死性疾病转变为可管理的慢性疾病，显著延长了感染者的预期寿命。然而，随着病毒学抑制和免疫重建的实现，HIV感染者（people living with HIV，PLWH）的疾病负担正逐步向慢性非传染性合并症转移，其中癌症尤为突出。尽管艾滋病定义性癌症（AIDS-defining cancers，ADCs）在cART时代已显著下降，非艾滋病定义性癌症（non-AIDS-defining cancers，NADCs）所占比例持续上升，PLWH的总体癌症发病率仍约为普通人群的1.6–1.7倍。
癌症在PLWH中的发生机制可能涉及衰老、持续性免疫失调、致癌病毒共感染、行为与环境因素以及长期HIV感染的交互作用。即使在持续病毒学抑制和CD4+ T细胞恢复的情况下，持续性免疫激活和慢性低度炎症仍可能存在，其机制包括微生物易位、病毒储存库持续存在、低水平病毒蛋白表达、单核细胞和内皮细胞激活以及免疫早衰。这些过程共同构成“炎症性衰老”（inflammaging），可能加速生物学衰老、损害抗肿瘤免疫监视、促进氧化应激和基因组不稳定。
然而，常规可及的循环炎症和凝血生物标志物——白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）和D-二聚体——能否充分反映与癌症相关的复杂免疫炎症改变，尤其是在不同癌症类别之间，目前尚不清楚。ADCs与严重或历史性免疫缺陷及致癌病毒感染密切相关，而NADCs则是一组异质性较强的肿瘤，与衰老、长期免疫失调、慢性炎症、病毒共感染及传统癌症危险因素相关。将反映炎症、凝血和免疫通路的互补标志物整合为复合评分，可能为表征系统性炎症负担提供更全面且临床可及的测量手段。
本研究是费拉拉HIV队列中首次将癌症负担与残余系统性炎症相结合的研究，旨在探索ADCs与NADCs之间系统性炎症模式是否存在差异，以及这些模式与免疫病毒学状态的关系。
二、研究设计与方法
研究人员在意大利费拉拉大学医院HIV/AIDS科开展了一项回顾性横断面研究，纳入2024年1月至12月期间接受抗逆转录病毒治疗、年龄≥18岁且至少有两次常规实验室评估记录的HIV-1或HIV-2感染者。最终纳入566名参与者，其中393名（69.4%）为男性，470名（83.0%）为意大利籍，多数参与者年龄在46–65岁之间，75.6%的参与者HIV感染病程超过10年。
研究收集了人口统计学、临床、免疫病毒学及癌症相关数据。炎症生物标志物（IL-6、CRP、D-二聚体）和单核细胞计数取自2024年研究期间最近一次常规评估，属于横断面测量，不一定与癌症诊断时间吻合。研究人员据此构建了复合炎症评分（0–4分）：IL-6 ≥ 6.40 pg/mL、CRP ≥ 0.50 mg/dL、D-二聚体 ≥ 0.50 μg/mL、单核细胞计数<200或>1000 cells/μL各计1分，各参数权重相等。评分按序数分析并二分为0–1（无/轻度炎症异常）和2–4（显著炎症异常）。癌症患病率在患者层面计算，癌症类型分析在诊断层面进行，以患者识别码作为聚类变量校正患者内相关性。分类变量的关联分析采用Rao–Scott校正卡方检验，统计显著性定义为双侧p < 0.05。
三、研究结果
队列总体特征： 566名参与者中，50.9%的HIV RNA检测不到，30.9%的病毒载量<20 copies/mL；79.1%的参与者当前CD4+ T细胞计数>500 cells/μL，表明总体免疫病毒学控制良好。
癌症患病率： 64名参与者有癌症病史，患病率为11.3%（95% CI，8.7–13.9%）。其中73.4%为男性，68.8%年龄在46–65岁，79.7%的HIV感染病程超过10年。共记录79项癌症诊断：23项（29.1%）为ADCs，56项（70.9%）为NADCs。卡波西肉瘤是最常见的ADC（n = 18，占全部癌症诊断的22.8%），其次为伯基特淋巴瘤（n = 3）和弥漫大B细胞淋巴瘤（n = 2）。NADCs中皮肤癌最常见（n = 25，31.6%），其次为头颈部（n = 9）、胸部（n = 8）、泌尿生殖系统（n = 5）、造血与淋巴系统（n = 4）和胃肠道恶性肿瘤（n = 3）。
炎症评分分布： 79项癌症诊断中，45.6%的炎症评分为0，36.7%为1，评分2、3、4分别占8.9%、6.3%和2.5%。82.3%的诊断表现为无或轻度炎症异常（评分0–1），17.7%表现为显著异常（评分2–4）。ADCs与NADCs中评分2–4的发生频率相近（17.4% vs. 17.9%）。ADCs以评分0为主（56.5%），NADCs在评分0和1之间均等分布（各41.1%）。卡波西肉瘤中88.9%和NADC皮肤癌中88.0%的评分为0–1。淋巴瘤中37.5%的评分为2–4，分布范围最广。
关联分析： 炎症状态与当前CD4+ T细胞计数显著相关（p = 0.043），评分2–4在CD4+ T细胞计数<200 cells/μL的诊断中更为常见。炎症状态与性别（p = 0.123）、地理来源（p = 0.693）、年龄组（p = 0.775）、HIV感染病程（p = 0.103）均无显著关联。炎症状态与癌症类别（ADC vs. NADC，p = 0.962）及病理学分组（p = 0.357）之间亦无统计学显著关联。D-二聚体升高在NADCs中描述性频率更高（42.9% vs. 21.7%）。
四、讨论与结论
讨论总结： 本研究证实了PLWH中癌症负担的实质性存在，NADCs占主导地位与当代流行病学趋势一致。大多数癌症诊断发生在年龄较大和HIV感染超过10年的个体中，提示衰老和累积暴露因素的贡献。ADCs与历史性免疫缺陷和致癌病毒持续感染密切相关，而NADCs可能与低度免疫、内皮或凝血激活相关。值得注意的是，大多数癌症诊断的炎症评分较低，提示常规循环生物标志物可能无法完全捕捉与致癌相关的炎症通路。D-二聚体升高在NADCs中描述性更频繁，支持残余凝血和内皮激活通路在该人群中的潜在相关性。当前CD4+ T细胞计数是与炎症状态唯一显著相关的变量，较高炎症评分在较低CD4+计数时更常见，这一关系在生物学上合理。复合炎症评分虽不能区分ADCs与NADCs，但其与免疫状态的关联提示其可能捕捉残余免疫炎症功能障碍。研究存在回顾性单中心设计、亚组样本量有限、横断面生物标志物测量、缺乏无癌对照组等局限性，结果应视为探索性发现。
结论翻译： 本研究记录了接受长期抗逆转录病毒治疗的PLWH中可观的癌症负担，癌症患病率为11.3%，NADCs显著占主导。大多数癌症诊断发生在老年个体和HIV感染超过10年的个体中，凸显了衰老和累积暴露于传统及HIV相关癌症危险因素的日益增长的影响。癌症发生在病毒学控制总体有效和当前CD4+ T细胞计数令人满意的情况下，提示常规横断面免疫病毒学参数可能无法完全捕捉PLWH的累积肿瘤易感性。复合炎症评分在部分癌症诊断中识别出系统性炎症异常，并与免疫状态相关，但未能区分ADCs与NADCs。D-二聚体升高在NADCs中描述性更频繁，支持进一步研究该人群中残余炎症和凝血通路的潜在相关性，但这一探索性发现需在更大规模研究中加以确认。这些发现强化了将癌症预防和监测纳入长期HIV管理的必要性。复合炎症评分作为一种基于常规可及参数的务实方法，虽然目前不能作为预测或筛查工具，但其简洁性和与免疫状态的关联为研究复合生物标志物方法作为多维癌症风险评估的潜在组成部分提供了依据。需要利用纵向生物标志物测量和适当的无癌对照组进行前瞻性验证。
