《Metabolites》：Association Between Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels and Neuropathic Pain Features in Adults Presenting with Musculoskeletal Pain: A Cross-Sectional Study
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背景/目的：维生素D状态与肌肉骨骼疾病中神经病理性疼痛之间的关联仍不明确。本研究探讨了成人肌肉骨骼疼痛患者血清25-羟基维生素D[25(OH)D]水平与神经病理性疼痛特征的关系。方法：这项单中心分析性横断面研究纳入了300名年龄在18-79岁之间的成人，这些患
背景/目的：维生素D状态与肌肉骨骼疾病中神经病理性疼痛之间的关联仍不明确。本研究探讨了成人肌肉骨骼疼痛患者血清25-羟基维生素D[25(OH)D]水平与神经病理性疼痛特征的关系。方法：这项单中心分析性横断面研究纳入了300名年龄在18-79岁之间的成人，这些患者在2024年6月至12月期间就诊。参与者被分为维生素D缺乏组（<20 ng/mL；n=105）、不足组（20-<30 ng/mL；n=117）或充足组（≥30 ng/mL；n=78）。使用DN4、LANSS、painDETECT和简式麦吉尔疼痛问卷评估神经病理性疼痛。多变量逻辑回归模型校正了年龄、性别、体重指数、糖尿病、炎性风湿性疾病、颈椎/腰椎间盘病变和纤维肌痛。结果：随着25(OH)D水平的降低，神经病理性疼痛评分增加。在缺乏组、不足组和充足组中，DN4阳性率分别为53.3%、43.6%和25.6%（p<0.001）。与充足组相比，维生素D缺乏和不足均与DN4阳性相关（校正后优势比[aOR] 3.53，95%置信区间[CI] 1.76-7.08；以及aOR 2.38，95% CI 1.22-4.64）。每降低10 ng/mL的25(OH)D，DN4阳性的风险增加46%（aOR 1.46，95% CI 1.14-1.86）。在LANSS和painDETECT≥13的分析中也观察到类似的关联，并且在敏感性分析中依然稳健。结论：较低的25(OH)D水平与较高的神经病理性疼痛评分和更频繁的阳性筛查结果相关。由于研究的横断面设计、适中的效应量以及未测量的补充剂和钙-甲状旁腺激素变量，无法就因果关系、诊断效用或治疗效果得出结论。
研究背景与目的
神经病理性疼痛，定义为由躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的疼痛，常见于神经根病、糖尿病及慢性肌肉骨骼疾病等多种疾病中，并与显著的功能障碍、生活质量下降及医疗资源消耗相关。识别神经病理性特征有助于补充对炎症性和伤害性疼痛机制的评估。血清25-羟基维生素D[25(OH)D]是评估维生素D状态的标准化生物标志物。尽管通常将低于20 ng/mL定义为缺乏，20至<30 ng/mL定义为不足，但这一界值主要基于骨骼健康而非疼痛研究。在疼痛研究中，低25(OH)D水平可能既是生物学上有意义的暴露因素，又是一个复杂的临床指标，反映日照暴露、体力活动、饮食、肥胖、合并症及药物使用等混杂因素。维生素D在神经系统和疼痛生物学中的作用日益受到关注。维生素D受体介导的信号通路被认为参与神经免疫调节、神经元分化、氧化应激反应、神经营养支持和神经肌肉功能。然而，这种生物学合理性并不等同于临床层面的直接因果联系。现有临床文献在研究样本特征、基础疼痛病因、维生素D阈值、神经病理性疼痛定义及混杂因素控制方面存在显著异质性。大多数研究聚焦于糖尿病神经病变或特定疾病队列，且常依赖单一筛查工具。因此，有必要在因肌肉骨骼疼痛就诊的异质性成人群体中，使用多种互补的疼痛评估工具，系统检验较低血清25(OH)D水平是否与更高的神经病理性疼痛评分及更频繁的阳性筛查结果相关。该论文发表于《Metabolites》。
研究方法与技术
该研究采用单中心分析性横断面设计，依据血清25(OH)D水平定义比较组。研究对象为2024年6月至12月期间在Akdeniz大学医学院物理医学与康复门诊就诊的300名18-79岁连续符合条件的肌肉骨骼疼痛患者。主要暴露变量为血清25(OH)D水平，参与者被分为缺乏组（<20 ng/mL）、不足组（20-<30 ng/mL）和充足组（≥30 ng/mL）。神经病理性疼痛状态主要通过DN4工具评估，采用≥4分的标准阈值判定阳性。次要临床终点包括LANSS（≥12分阳性）、painDETECT问卷（13-18分提示可能的神经病理性成分，≥19分强烈提示其存在）以及简式麦吉尔疼痛问卷总分。数据分析采用Kruskal-Wallis检验和Pearson卡方检验进行组间比较。多变量逻辑回归模型用于评估25(OH)D水平与DN4阳性之间的关系，模型分别纳入25(OH)D作为分类变量（以充足组为参照）和连续变量（每降低10 ng/mL），并校正了BMI、年龄、性别、糖尿病、炎性风湿性疾病、腰椎/颈椎间盘病变及纤维肌痛。相同协变量集也应用于LANSS阳性、painDETECT阳性等次要模型的调整。采用Benjamini-Hochberg方法进行错误发现率校正。敏感性分析包括维生素D缺乏的二分类定义、完整病例分析、额外校正C反应蛋白及排除高25(OH)D异常值等。
研究结果
基线特征与组间差异
共纳入300名患者，其中缺乏组105人，不足组117人，充足组78人。整体队列中位年龄为51.0岁，男性占24.0%。维生素D充足组参与者年龄较大（p<0.001）。BMI、钙、CRP和ESR在各组间无显著差异。碱性磷酸酶水平组间差异显著但效应量较小（p=0.005; ε2=0.03）。男性比例在缺乏组最高，充足组最低（32.4% vs. 14.1%; p=0.016）。糖尿病、腰椎/颈椎间盘病变、纤维肌痛及风湿性疾病治疗在各组间无显著差异。抗骨吸收药物使用在充足组更常见（p<0.001）。
神经病理性疼痛评分与筛查阳性率
神经病理性疼痛评分呈现一致的梯度趋势。缺乏组DN4中位数评分为4.0，不足组为3.0，充足组为2.0（p<0.001）。总LANSS、总painDETECT及总简式麦吉尔疼痛问卷评分在缺乏/不足组均高于充足组（所有p<0.001）。血清25(OH)D水平与DN4评分呈弱到中度负相关（Spearman rho=-0.27; p<0.001）。DN4阳性率在缺乏组为53.3%，不足组为43.6%，充足组为25.6%（p<0.001）。LANSS阳性率分别为27.6%、20.5%和9.0%（p=0.008）。painDETECT≥13阳性率分别为42.9%、37.6%和21.8%（p=0.010）。而painDETECT≥19阈值的阳性率组间差异未达到统计学显著性（p=0.143）。
多变量回归分析
在分类模型中，与充足组相比，维生素D缺乏和不足均与DN4阳性显著相关（aOR 3.53, 95% CI 1.76-7.08; 以及aOR 2.38, 95% CI 1.22-4.64）。在连续模型中，每降低10 ng/mL 25(OH)D与DN4阳性风险增加相关（aOR 1.46, 95% CI 1.14-1.86）。次要模型显示一致关联：每降低10 ng/mL 25(OH)D与LANSS阳性（aOR 1.90; 95% CI 1.34-2.69）、painDETECT≥13阳性（aOR 1.34; 95% CI 1.04-1.73）、任意高度可能筛查阳性（aOR 1.51; 95% CI 1.18-1.94）以及三个高度可能筛查工具同时阳性（aOR 1.67; 95% CI 1.09-2.57）均相关。painDETECT≥19阈值的关联未达统计学显著性（aOR 1.36; 95% CI 0.96-1.92; p=0.085）。
敏感性分析
敏感性分析与主要结果在方向和幅度上一致。维生素D缺乏二分类定义的aOR为1.65。完整病例分析中额外校正CRP后，aOR为1.47。额外校正抗骨吸收药物使用未实质性改变关联。排除高25(OH)D异常值后，关联仍然保持（aOR 1.56）。未发现性别对25(OH)D与DN4阳性关联的效应修饰作用（交互作用p=0.376）。
讨论与结论
该研究发现，在肌肉骨骼疼痛成人中，低血清25(OH)D水平与更显著的神经病理性疼痛特征一致相关。维生素D不足和缺乏与DN4阳性校正后优势比升高相关，且该关联在将25(OH)D作为连续变量建模时依然存在。DN4、LANSS、painDETECT及简式麦吉尔疼痛问卷评分均呈现相似的方向性梯度。敏感性分析结果的一致性表明，观察到的关联并非依赖于单一统计定义。研究中使用了具有不同敏感性和特异性特征的多种评估工具，DN4阳性率高于LANSS，而在painDETECT≥19这一更严格阈值下关联未达统计学意义，这符合预期，因为不同筛查工具捕捉同一临床构念时的重叠不完全。然而，统计关联伴随的是中等效应量，维生素D状态仅能解释疼痛表型的一小部分变异，不太可能单独提供足够的个体层面鉴别能力。研究结果与既往在不同临床背景下报告低维生素D水平与神经病理性疼痛关联的研究一致，尤其是在类风湿关节炎和糖尿病神经病变领域。但文献也存在不一致的结果，提示该关系可能对疾病特异性疼痛机制、性别分布、BMI、日照暴露、体力活动、补充剂使用、种族/地理差异及所用筛查工具敏感。从证据等级角度看，观察性关联不等于治疗获益的证据。潜在机制可能是多方面的，包括维生素D受体在神经细胞中的表达、神经营养信号、钙稳态、氧化应激和免疫调节等，但多数机制证据来自实验性或糖尿病神经病变研究，其在异质性肌肉骨骼疼痛人群中的适用性尚不确定。研究优势包括相对较大的样本量、将维生素D状态作为分类和连续变量进行评估、使用多种神经病理性疼痛量表、校正临床有意义混杂因素的模型构建、错误发现率校正及一系列敏感性分析。局限性在于横断面设计无法确定因果关系，单中心研究限制普适性，神经病理性疼痛评估基于临床筛查量表而非客观神经生理学检测，且未详细量化日照暴露、膳食摄入、补充剂使用、体力活动、疼痛持续时间及社会心理变量等因素。
研究结论
在因肌肉骨骼疼痛就诊的成人中，较低的血清25(OH)D水平与较高的神经病理性疼痛筛查评分和更频繁的阳性筛查结果相关。该关联在多项分析中一致，但效应量适中。由于研究的横断面设计和残余混杂因素，这些数据不能建立因果关系、诊断效用或维生素D补充的治疗益处。
