《Bioengineering》：From Oscillations to Brain States: Real-Time EEG-TMS for Adaptive Neuromodulation
编辑推荐：
经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）通过电磁感应在脑中感应电流，从而非侵入性地、局灶性地调节皮层回路，影响神经元兴奋性和突触可塑性。然而，个体间和个体内的高度变异性导致了刺激和治疗方案的疗效和可重复性中等，
经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）通过电磁感应在脑中感应电流，从而非侵入性地、局灶性地调节皮层回路，影响神经元兴奋性和突触可塑性。然而，个体间和个体内的高度变异性导致了刺激和治疗方案的疗效和可重复性中等，这推动了向脑状态依赖性刺激的转变。在过去十年中，实时相位触发的脑电图-经颅磁刺激（EEG-TMS）已确立振荡相位——特别是感觉运动μ节律——作为皮层兴奋性和可塑性调节的关键决定因素。然而，该领域仍主要局限于局部μ节律相位的单变量、传感器空间分析，忽略了大规模网络动态。在线脑电图源重建和多元机器学习和深度学习（ML/DL）方法的最新进展已开始超越局部相位，转向全脑、网络级状态估计，在预测逐次试验的皮层兴奋性方面取得了令人鼓舞的初步准确性，并在慢性疼痛等网络失调病症中具有前景的应用。将源空间重建和个体生物学变异性以及自适应ML/DL流程整合到闭环框架中，有望超越通用刺激方案，转向针对个体动态脑状态定制的选择性、网络靶向神经调控。在此背景下，本综述批判性概述了当前的成就和局限性，同时强调了朝向完全脑状态自适应和网络靶向EEG-TMS的新兴方法论方向。研究人员进一步展示了一个自适应EEG-TMS用于疼痛调节的示例用例，其中治疗反应仍是异质性的，相关动态分布在网络中，因此最有可能从个体化、网络靶向的方案中获益。
1. 引言
非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）技术，如经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）和经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, TES），能够以脑状态依赖的方式调节皮层活动并诱导突触可塑性。重复经颅磁刺激（repetitive TMS, rTMS）已成为抑郁症、强迫症及慢性疼痛等疾病的一种治疗选择。然而，治疗反应率仍然有限且个体差异大，这归因于传统方案以固定间隔刺激，未考虑患者波动的脑状态。为此，实时脑状态依赖刺激范式应运而生，通过瞬时估计脑状态，将刺激同步于高兴奋性相位。闭环EEG-TMS代表了从方案驱动到脑状态驱动的范式转变。尽管已取得进展，但如何定义、测量和可靠地靶向脑状态仍面临挑战。本综述旨在批判性审视当前脑状态估计方法，并讨论新的方法学进展。
1.1 方法：文献检索与研究选择
本文是叙述性综述，通过PubMed和Google Scholar进行针对性检索，结合人工筛查参考文献列表。检索词涉及TMS、rTMS、θ爆发刺激、EEG-TMS、脑状态、振荡相位、μ节律、闭环等。检索更新至2026年7月。纳入标准包括实时EEG引导TMS、脑状态估计、源空间方法等。因是概念性综合，未进行正式风险偏倚评估或PRISMA筛选。
2. 什么是“脑状态”？
脑状态是一个操作性概念，描述神经活动的瞬时构型，取决于测量方式的空间、时间和生理信息。脑电图（electroencephalography, EEG）和脑磁图（magnetoencephalography, MEG）提供毫秒级测量，适合定义相位、振幅、功率等状态；功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）定义基于血氧水平依赖（blood oxygenation level-dependent, BOLD）信号的慢波动；正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）反映代谢。EEG因其时间分辨率成为实时状态估计和闭环神经调控最合适的模态。神经生理上，脑状态可在局部尺度或网络尺度定义。不同振荡相位提供兴奋性窗口。本综述关注基于EEG的内源性振荡，特别是振荡相位作为实时刺激靶点。
3. 相位触发的EEG-TMS：关键成就
研究表明，大脑对刺激的反应随内源性节律动态变化。绝大多数研究采用状态触发设计，尚无使用实时连接测量直接触发TMS的研究。
3.1 单脉冲发现：相位作为瞬时兴奋性的读出
单脉冲TMS在个体感觉运动μ节律（约8-13赫兹）的波谷递送至初级运动皮层（M1）时，产生更大的运动诱发电位（motor-evoked potential, MEP）和更低的静息运动阈值（resting motor threshold, RMT）。该效应具有相位特异性：β振荡（13-30赫兹）的峰值和下降相位是MEP最大的相位。相位效应也体现在TMS诱发电位（TMS-evoked potential, TEP）上，波谷刺激增强P70和N100成分，且在阈下强度依然存在。在卒中患者中，TEP的相位依赖性消失，可能作为病理生物标志物。网络层面，波谷刺激可增强经胼胝体的相位锁定，而预先存在的功能连接也调节刺激效果。
3.2 EEG-rTMS发现：相位作为可塑性方向的决定因素
高频（100赫兹）三脉冲或四脉冲爆发同步于μ波谷可诱导长时程增强（long-term potentiation, LTP）样MEP增加；低频（1赫兹）同步于正峰则诱导长时程抑制（long-term depression, LTD）样效应，同步于波谷则转向LTP趋势。此原理已扩展至临床：如慢性卒中患者经同侧μ波谷同步rTMS后运动功能改善；前额叶θ波谷同步刺激增强工作记忆；抑郁患者中α同步三脉冲降低静息α功率；双线圈配对脉冲显示同相位刺激可增强短间隔半球间抑制（short-interval interhemispheric inhibition, SIHI）。这些发现确立了振荡相位作为实时引导TMS的生理学有效变量。
4. 开放问题：当前“脑状态”定义的局限性
现有研究高度集中于感觉运动μ节律，约占四分之三。该节律因高信噪比、明确的拓扑和MEP读出而成为理想靶标，但其特性在临床疾病（如慢性疼痛）中缺失，后者缺乏单一皮层位点和外周读出。此外，大部分方案仍预设固定刺激参数，大规模荟萃分析质疑兴奋/抑制二分法的可靠性。激素状态也是一个被忽视的变异性来源。
4.1 选择合适的参考信号来定义目标状态
没有一个“真实”的相位，所有相位估计取决于参考信号选择。Hjorth滤波是加权组合，不同加权代表不同信号投影，可能导致跨研究差异。源重建可能改善解剖特异性，但仍有模型依赖性。个体化模型可能提供更生理学的定义。
4.2 超越局部相位
4.2.1 网络状态证据
研究表明，半球间相位同步调节胼胝体交互，实时连接测量可预测皮层脊髓兴奋性。源连接的成对关联刺激（cortico-cortical paired associative stimulation, ccPAS）虽改变连接性，但与相位关系无关，提示简单相位定义不足以优化连接可塑性。
4.2.2 利用全皮层状态的预测准确性
机器学习/深度学习应用于高维EEG可解码逐次试验的皮层脊髓兴奋性和TEP成分（如PRIME框架预测N45）。颅内电刺激研究发现网络级描述比局部活动解释更多变异，支持向多维脑状态表征的转变。
5. 讨论
5.1 解释证据
证据表明感觉运动μ节律引导的M1刺激最具可重复性，但非运动区域和临床人群结果有限。可重复性受该实验模型有利特征支持。部分研究有中等或无效结果，个体间变异大。目前证据更支持可行性而非临床优越性。中心挑战是如何定义脑状态以支持超越感觉运动系统的泛化。
5.2 未来展望——重新思考用于精准神经调控的脑状态
需要超越传感器水平，发展结合离线个体化模型与在线实时追踪的框架。利用结构MRI、扩散MRI和静息态EEG构建源空间和感兴趣区（region of interest, ROI），使在线算法专注于已优化模型中的状态追踪，同时满足闭环的时间要求。这将推动真正自适应协议，实现个性化干预。
5.3 转化挑战与临床实施
临床实施需解决硬件和程序复杂性，但高强度计算可离线进行，在线系统只做低延迟特征跟踪。跨机构标准化需要统一采集、预处理、源重建、状态定义和报告程序。最终挑战不是寻找单一“最优”状态，而是发展越来越准确和个体化的表征，整合多模态成像、机器学习、计算建模和自适应控制，实现模型驱动的神经调控。
6. 结论与关键信息
脑状态依赖神经调控已从假设发展为可重复的实验框架。皮层兴奋性不仅受刺激参数影响，还受局部振荡、网络交互和个体因素影响。脑状态不能简化为单一EEG特征，应视为操作性概念。未来挑战是发展多模态、个体化的脑动态模型。慢性疼痛作为例子，说明网络级框架在临床上可实现并具有潜力。
