《Nature and Science of Sleep》：Intermittent Hypoxia-Induced Inflammation and the Formation of Exhaled Volatile Organic Compound Profiles in Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome: A Narrative Review
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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）以睡眠期间反复上气道阻塞、间歇性低氧（IH）和睡眠片段化为特征，并与氧化应激、慢性低度炎症、代谢紊乱及上气道重塑相关。这些病理生理紊乱可能改变挥发性代谢物的生成与释放，从而为研究呼出气挥发性有机化合物（VOC）谱作为
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）以睡眠期间反复上气道阻塞、间歇性低氧（IH）和睡眠片段化为特征，并与氧化应激、慢性低度炎症、代谢紊乱及上气道重塑相关。这些病理生理紊乱可能改变挥发性代谢物的生成与释放，从而为研究呼出气挥发性有机化合物（VOC）谱作为OSAHS相关氧化还原失衡、炎症活动及代谢异常的潜在非侵入性指标提供了理论依据。本综述以IH诱导的炎症反应为核心机制环节，探讨炎症通过何种潜在机制促成OSAHS中呼出气VOC谱的改变。反复的缺氧-复氧及上气道机械应力可能激活包括核因子κB（NF-κB）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）及NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）在内的炎症信号通路，并通过增强的氧化应激、脂质过氧化、代谢重编程及局部气道微环境改变，影响醛类、烷烃、丙酮、醇类及异戊二烯等挥发性代谢物的生成与释放。现有临床研究提示，OSAHS患者的呼出气VOC谱可能与疾病严重程度、夜间缺氧负荷、代谢异常及治疗反应相关。然而，候选VOC的特异性与可重复性仍受个体代谢特征、外源性暴露及方法学异质性限制。未来研究应整合标准化呼气采样、高置信度化合物鉴定、纵向验证以及炎症、氧化应激和代谢标志物的同步评估。炎症相关VOC谱分析可为OSAHS的病理生理异质性提供机制性见解，并支持非侵入性评估工具及更个体化管理策略的开发。
引言
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种常见的睡眠相关呼吸障碍，其特征是睡眠期间上气道反复狭窄或塌陷，导致间歇性低氧（IH）和睡眠片段化。流行病学研究表明，OSAHS构成重大的全球健康负担，全球近十亿人受到影响。除日间过度嗜睡外，OSAHS还与认知障碍及心脏代谢合并症密切相关，包括高血压、冠心病、2型糖尿病和卒中。尽管多导睡眠监测（PSG）仍是诊断的金标准，但其在大规模筛查和常规临床实践中的应用受到高成本、长等待时间及首夜效应的限制。因此，开发反映OSAHS关键病理生理过程的非侵入性生物标志物已成为该领域的重要研究方向。近年来，呼出气挥发性有机化合物（VOC）分析在肺癌和哮喘等疾病中显示出前景，支持了该方法在OSAHS中的研究价值。由于呼出气VOC可能反映IH相关的炎症反应、氧化应激和代谢重塑，基于VOC的呼出气组学可能为OSAHS的病理生理特征化、风险分层和辅助评估提供一种新的非侵入性策略。本综述聚焦于IH诱导的炎症反应作为OSAHS的核心机制环节，总结将炎症信号激活与呼出气VOC谱改变联系起来的机制证据，并进一步讨论炎症相关VOC在非侵入性评估、病理生理分层和治疗反应监测中的潜在价值。
OSAHS中VOC作为生物标志物的生物学基础
在OSAHS中使用VOC作为生物标志物的生物学基础并不依赖于任何单一化合物代表该疾病；相反，呼出气VOC谱可能捕捉由IH、氧化应激、炎症反应和代谢重塑共同作用形成的动态代谢状态。呼出气VOC可能源于内源性代谢过程，但也可能受饮食、药物、吸烟和环境暴露等外源性因素影响。因此，在解读OSAHS相关VOC变化时，区分疾病相关的内源性信号与外源性混杂来源至关重要。在内源性来源中，一些VOC与脂质代谢、脂质过氧化、碳水化合物代谢、氨基酸代谢和酶促反应相关，为其反映氧化还原状态和代谢活动提供了生化基础。
在OSAHS中，IH的反复缺氧-复氧模式可能施加类似缺血再灌注损伤的氧化应激负担。基础研究表明，慢性间歇性低氧可诱导线粒体功能障碍，并通过活性氧（ROS）生成和硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）/NLRP3/IL-1β信号等炎症相关通路促进组织损伤。过量ROS可攻击细胞膜中的多不饱和脂肪酸并触发脂质过氧化。脂质过氧化的体外研究表明，多不饱和脂肪酸的氧化可释放戊醛、己醛、庚醛和壬醛等挥发性醛类。这些小的挥发性产物可能通过循环转运和肺泡气体交换进入呼出气，使脂质过氧化成为OSAHS中呼出气VOC改变的合理来源。
除氧化应激外，OSAHS相关的IH还可能通过增强交感神经活动、炎症细胞因子释放和能量代谢重塑影响内源性VOC的生成。例如，呼出气丙酮与脂肪酸氧化和酮体代谢相关。近期研究发现，OSAHS患者呼出气丙酮的夜间动态变化与呼吸暂停低通气指数（AHI）和觉醒指数等临床指标相关，提示OSAHS相关的睡眠呼吸障碍事件可能影响全身酮体代谢。此外，质子转移反应质谱（PTR-MS）研究发现OSAHS患者呼出气中某些醛类相关信号发生改变。其中m045信号在OSAHS患者与对照组之间存在差异，并与AHI相关，推测与乙醛有关，提示呼出气醛类谱可能反映OSAHS相关的氧化应激和炎症负担。然而，其化学身份和代谢起源仍需使用气相色谱-质谱联用（GC-MS）等方法进一步确认。总体而言，呼出气VOC谱不仅反映局部气道病理，更代表了全身氧化应激、代谢重塑和局部气道炎症共同作用形成的化学表型，为其作为OSAHS非侵入性生物标志物提供了生物学依据。
炎症与VOC生成和释放联系的主要通路
OSAHS相关炎症的激活与放大
在OSAHS相关VOC谱改变的机制解释中，炎症是关键机制环节。它由IH、复氧损伤和打鼾相关机械刺激共同触发，并通过放大的氧化应激、代谢重编程和局部气道微环境改变进而影响VOC的生成和释放。OSAHS相关炎症并非单一介质孤立升高，而是由反复睡眠呼吸障碍事件驱动的持续过程。睡眠期间，上气道反复狭窄或塌陷可导致缺氧-复氧循环并诱导类似缺血再灌注的氧化损伤。同时，打鼾和气道壁反复牵拉可直接影响上气道黏膜和局部免疫微环境。这些刺激共同可能将炎症从局部气道扩展为持续的低度全身状态。中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞通过释放细胞因子、趋化因子和其他炎症介质发挥重要作用。
在分子水平上，IH诱导的氧化损伤是炎症级联反应的重要触发因素。NF-κB是关键的转录调控节点之一，与HIF-1α协同参与炎症放大。NF-κB的持续激活还受多种上游调控机制影响。例如，IH可诱导特定微小RNA（miRNAs）的异常表达，并通过抑制细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）等负调控分子增强NF-κB相关炎症信号。Sentrin特异性蛋白酶1（SENP1）介导的NF-κB必需调节蛋白（NEMO）去SUMO化也可能影响NF-κB活性及下游炎症反应。同时，NF-κB和HIF-1α形成正反馈环路：NF-κB可增强HIF1A转录，而稳定的HIF-1α可作为协同转录调控因子参与炎症放大。近期对OSAHS患者和体外模型的研究进一步表明，重度OSAHS患者单核细胞中NLRP3炎症小体激活与AHI和低氧血症相关指标相关，且IH可通过HIF-1α依赖性机制促进NLRP3相关炎症信号，从而将低氧刺激与全身炎症反应联系起来。此外，打鼾相关的机械振动应力也可能参与气道氧化应激和炎症转录程序的启动，提示OSAHS中的炎症放大并非仅由低氧驱动，而是低氧、复氧和机械刺激共同作用的结果。
在空间进展方面，OSAHS相关炎症通常先在气道局部启动，然后逐渐向全身扩展。上气道黏膜的近期研究显示OSAHS患者氧化应激增加和抗氧化能力降低。循环生物标志物研究也发现8-异前列腺素等脂质过氧化标志物与OSAHS患者疾病严重程度相关。随着IH和机械刺激反复发生，局部产生的炎症介质可能溢出进入体循环，导致慢性低度全身炎症状态。IL-6作为代表性促炎细胞因子，可能将局部损伤与全身炎症联系起来。C反应蛋白（CRP）作为急性期反应标志物，与OSAHS严重程度呈剂量-反应关系。此外，FSTL1和IL-33/ST2信号通路也参与OSAHS相关的全身炎症放大。
炎症信号与VOC生成的生化通路
在OSAHS中，炎症反应并非VOC的直接来源，而是通过改变全身氧化还原状态、能量代谢模式和局部气道微环境间接影响挥发性代谢物的生成、释放和组成。三种主要机制可能促成OSAHS相关VOC谱改变：第一，炎症反应放大氧化应激并促进膜脂和脂肪酸的过氧化裂解，生成醛类和烷烃等脂质过氧化相关VOC；第二，炎症细胞因子和IH共同影响葡萄糖和脂质代谢及相关酶活性，导致丙酮和异戊二烯等代谢性VOC改变；第三，局部气道炎症可能改变上皮屏障、黏液分泌、微生物群和气体交换环境，从而影响VOC在呼出气中的释放和检测。
氧化应激介导的脂质过氧化与VOC生成
炎症放大的氧化应激和脂质过氧化是VOC生成的关键生化机制。氧化应激是指ROS产生超过抗氧化能力时出现的不平衡状态。在OSAHS中，反复缺氧-复氧产生反复的氧化还原循环，可促进线粒体电子传递链功能障碍、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活和炎症细胞ROS释放，从而在氧化应激和炎症之间形成相互增强的放大环路。多个生物学区室的证据支持OSAHS患者氧化应激和脂质过氧化增强。外周循环研究显示OSAHS患者丙二醛等脂质过氧化相关标志物升高。呼出气冷凝液研究也发现OSAHS患者夜间睡眠后8-异前列腺素等氧化应激标志物水平升高，部分标志物在持续气道正压通气（CPAP）治疗后下降。在这一病理背景下，脂质过氧化可作为VOC生成的重要生化来源。细胞膜和脂蛋白富含多不饱和脂肪酸，易受ROS攻击和自由基链式反应，依次形成脂质自由基、脂质过氧自由基和脂质氢过氧化物。后者不稳定，可进一步分解为醛类、酮类、烷烃和其他含氧有机化合物。与不可挥发的氧化损伤标志物相比，这些小分子产物具有足够的挥发性，生成后可局部从气道释放或经血液转运至肺部呼出。就化合物类别而言，醛类和烷烃是脂质过氧化的特征性挥发性产物。乙醛、己醛、庚醛和壬醛等醛类可源自脂肪酸过氧化后的链断裂反应，而乙烷、戊烷和壬烷等低分子量烷烃可源自不同脂肪酸的氧化裂解。
炎症诱导的代谢重编程与代谢性VOC生成
除脂质过氧化外，炎症反应还可能通过改变全身代谢状态间接影响某些代谢性VOC的生成和释放。OSAHS患者慢性反复IH可能伴随交感激活、睡眠结构破坏和糖脂代谢异常。与醛类和烷烃等脂质过氧化相关VOC不同，丙酮、醇类和异戊二烯等代谢性VOC与脂肪酸氧化、酮体生成、氧化还原状态和胆固醇相关代谢过程更密切相关。机制上，IH可通过HIF-1α和NF-κB等信号通路影响细胞能量代谢。HIF-1α激活可增强葡萄糖摄取和糖酵解通路，同时影响线粒体氧化磷酸化；NF-κB介导的炎症反应可通过促炎细胞因子释放、免疫细胞激活和氧化还原信号紊乱改变代谢酶的表达和活性。同时，TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症细胞因子可干扰胰岛素信号并促进胰岛素抵抗。ROS和活性氮等活性分子也可能通过氧化修饰、硝化或共价加合物形成影响糖脂代谢相关酶的功能，代表性氧化还原敏感靶点包括甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、丙酮酸激酶M2（PKM2）、顺乌头酸酶和二酰甘油酰基转移酶2（DGAT2）。在代谢性VOC中，丙酮是代表性例子，主要与脂肪酸β-氧化和酮体代谢相关，可由乙酰乙酸形成并经血液进入肺部后呼出。OSAHS患者反复夜间低氧、睡眠片段化和交感激活可能促进脂解并增加游离脂肪酸释放。当葡萄糖利用受限或胰岛素抵抗加重时，能量代谢可能转向更依赖脂肪酸氧化，从而影响酮体生成和呼出气丙酮水平。异戊二烯是人类呼出气中较常见的内源性VOC之一，与甲羟戊酸通路和胆固醇合成相关。现有OSAHS呼出气VOC研究在患者样本中检测到多种代谢相关挥发性成分，并观察到某些VOC与AHI、夜间缺氧负荷或治疗前后变化相关。Aoki等发现OSAHS患者某些VOC与AHI、觉醒指数和脉搏血氧饱和度（SpO2）≤90%持续时间相关，且异戊二烯和丙酮在CPAP治疗后下降。Schmidt等也报道重度OSAHS患者与葡萄糖、脂质和氨基酸代谢相关的呼出气代谢物改变。
气道炎症微环境重塑与VOC释放
除脂质过氧化和代谢重编程外，OSAHS相关局部气道微环境改变也可能影响VOC向呼出气的释放。睡眠期间，OSAHS患者反复经历上气道塌陷和再扩张，局部组织长期暴露于IH、机械牵拉、黏膜摩擦和炎症反应的联合作用，可能导致气道上皮损伤、黏膜炎症、氧化还原状态改变和细胞外基质（ECM）重塑。与前述两种机制相比，气道炎症微环境重塑主要通过改变局部底物环境、上皮屏障通透性、黏液/气体交换界面以及挥发性分子的扩散、滞留和清除来调节VOC进入呼出气的过程。ECM是由胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖等组成的动态网络，为气道组织提供机械支持，并调节细胞黏附、迁移、炎症反应和组织修复。慢性炎症条件下，ECM合成与降解的平衡可能被破坏，基质金属蛋白酶（MMP）等ECM降解酶活性可能增加，促进局部组织结构重塑。近期研究显示OSAHS患者血清MMP-9水平与AHI和夜间血氧饱和度低于90%的睡眠时间比例等疾病严重程度指标相关。上气道组织研究也发现OSAHS患者软腭或悬雍垂组织中MMP-9和转化生长因子-β（TGF-β）等重塑相关分子表达增加。这些局部微环境变化可能在多个层面影响VOC谱：气道黏膜炎症和氧化应激可改变局部氧化还原状态，使脂质、蛋白质和氨基酸等底物更易被氧化或降解，为醛类、酮类和其他含氧VOC的形成提供条件；上皮屏障损伤和黏液分泌改变可能影响局部代谢物向气道腔的扩散、滞留和清除；ECM降解产生的基质片段可能作为生物活性信号分子，进一步调节炎症细胞募集、氧化应激和组织修复，从而维持局部慢性炎症微环境并间接影响VOC的持续释放。PET/MRI研究观察到OSAHS患者咽部黏膜炎症相关代谢活性增加，CPAP治疗后降低，提示上气道炎症可能至少部分可逆。
炎症相关VOC在OSAHS中的临床转化：应用与挑战
现有临床研究的主要发现
近期OSAHS呼出气VOC研究已逐渐从简单描述谱差异转向验证候选呼气生物标志物、筛选特征离子、分析代谢机制和观察特定代谢物动态。现有研究表明OSAHS患者呼出气VOC谱发生改变，部分挥发性成分或特征信号与AHI、夜间缺氧负荷、治疗状态和代谢异常相关。然而，各研究鉴定的差异丰度VOC尚不完全一致，部分特征峰或离子信号的具体化学身份仍需进一步确认。
VOC谱在辅助诊断和疾病表型分型中的潜在价值
现有证据表明呼出气成分不仅反映气道通气状态，还可能编码与炎症、氧化应激和代谢紊乱相关的病理生理信息。与血液炎症标志物相比，呼气检测无创、易于操作、适合连续监测。然而，不同研究鉴定的候选VOC不一致，难以将任何单一VOC视为稳定可靠的诊断生物标志物。相比之下，包含多种VOC的多变量谱可能更好地反映OSAHS的复杂病理生理和多因素性质。近期慢性呼吸系统疾病呼出气VOC研究显示，多种VOC组合结合机器学习模型可区分慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、保留比值受损肺功能（PRISm）和健康对照，提示VOC谱可能比单一化合物更适合疾病分类。基于此认识，呼出气VOC目前最适合作为PSG的辅助手段，帮助识别具有显著炎症负担、氧化应激增强或代谢异常的患者。此外，VOC谱还可能为评估OSAHS严重程度提供有用信息。机制上，随着IH加重，氧化应激和炎症反应可能加剧，进而影响脂质过氧化、酮体代谢和局部气道微环境，导致呼出气VOC组成和丰度改变。然而，VOC变化不一定是更高AHI的直接反映。AHI主要描述呼吸事件频率，而VOC谱更可能反映整体病理生理和代谢负担。将VOC谱与AHI、最低血氧饱和度、氧减指数、炎症细胞因子和代谢标志物整合，可能有助于区分以低氧-炎症负担为主要特征和以代谢异常为主要特征的患者亚组。
性别差异及其对VOC谱的潜在影响
性别可能是OSAHS相关VOC谱异质性的重要来源。与男性相比，女性OSAHS患者在非快速眼动睡眠期间通常表现出较低的上气道可塌陷性和环路增益，而快速眼动睡眠相关呼吸事件可能相对更突出。性别相关的体脂分布、性激素状态、炎症反应、胰岛素敏感性和脂质代谢差异可能改变IH诱导的氧化应激和代谢重塑的幅度及时间模式，进而影响醛类和烷烃等脂质过氧化衍生VOC以及丙酮和异戊二烯等代谢性VOC。然而，OSAHS中性别特异性VOC特征的直接证据仍有限。未来呼出气组学研究应纳入足够数量的女性，报告按性别分层的结果，考虑绝经状态和激素相关因素。
治疗干预对炎症相关VOC的影响及其临床意义
治疗干预为确定VOC谱是否追踪疾病活动变化提供了有用框架。CPAP治疗可减少夜间IH，并可能改善炎症和氧化应激标志物。CPAP后缺氧负荷、炎症标志物和特定VOC的平行变化将支持VOC谱对OSAHS病理生理改善的反应性。既往研究也观察到CPAP治疗后多种VOC发生变化。然而，基于现有证据，治疗后VOC变化受多种因素影响，包括通气改善、睡眠结构恢复、体重变化、饮食、合并代谢疾病和药物使用，不能简单归因于炎症改善。近期关于替尔泊肽治疗肥胖相关OSAHS的研究显示AHI、体重、缺氧负荷和高敏C反应蛋白（hsCRP）同时改善，进一步表明治疗反应通常涉及呼吸、炎症和代谢多个维度。未来研究可采用治疗前后配对设计，并同步测量炎症细胞因子、氧化应激标志物和靶向VOC，以确定VOC变化是否与OSAHS炎症负担减少一致。
临床转化中的混杂因素与标准化问题
尽管呼出气VOC在OSAHS评估中显示出前景，其临床转化仍受混杂因素、方法学异质性、研究人群规模小和独立外部验证有限等因素限制。除OSAHS相关夜间低氧和炎症负担外，饮食、吸烟、环境暴露、药物使用、口腔微生物群、基线代谢状态和呼气采样方法都可能改变VOC谱。肥胖是最重要的混杂因素之一。肥胖不仅是OSAHS发生和进展的主要危险因素，也是塑造VOC谱的代谢背景的主要决定因素。一方面，肥胖可通过上气道脂肪沉积、咽部狭窄和呼吸力学改变增加上气道塌陷倾向，从而加重夜间缺氧负荷；另一方面，肥胖本身常伴随慢性低度炎症、胰岛素抵抗、脂肪酸氧化改变和脂质代谢异常，这些变化可能影响丙酮、烷烃和醛类等呼出气成分。因此，OSAHS患者的VOC谱改变不能简单归因于IH或炎症反应，还可能反映肥胖相关的代谢紊乱和基线炎症状态。方法学差异是限制研究结果可推广性的另一重要因素。现有研究在采样时间、呼吸动作、样本储存、检测平台、数据预处理和统计建模方法方面不一致，导致各研究鉴定的差异丰度VOC一致性有限。未来研究应进一步标准化呼气采集和检测流程，同时控制肥胖、糖尿病、吸烟、饮食和环境暴露，并使用多中心样本和外部验证评估模型稳定性。目前，VOC谱分析应被视为探索性辅助手段，而非PSG的替代。
结论
总之，炎症反应是OSAHS睡眠呼吸障碍事件与呼出气VOC化学表型之间的关键机制环节。IH、复氧损伤和上气道机械刺激可能共同促进局部和全身炎症反应，并诱导氧化损伤、代谢调节和VOC释放相关气道微环境的持续变化，从而为呼出气VOC谱改变提供病理生理基础。现有证据表明OSAHS患者呼出气VOC谱可能与疾病严重程度、夜间缺氧负荷、代谢异常和治疗状态相关。然而，当前研究仍处于探索和验证阶段，各研究鉴定的候选VOC不完全一致，部分特征峰或离子信号的化学身份需进一步确认，其临床解读仍受个体代谢特征、外源性暴露和分析程序差异影响。未来OSAHS相关VOC研究应从单一生物标志物筛选转向多组分谱分析与机制验证相结合的综合方法。应在严格控制潜在混杂因素的条件下建立呼气采集、样本储存、检测分析和数据建模的标准化流程，并开展大样本多中心研究和纵向随访。将VOC谱与AHI、缺氧负荷、炎症细胞因子、氧化应激标志物和代谢指标整合，有助于阐明其生物学起源和临床意义。总体而言，炎症相关VOC为理解OSAHS的病理生理异质性提供了新窗口，并可能支持非侵入性评估和更个体化的疾病管理。
