综述：解码SUMO化修饰作为衰老及衰老相关疾病中的代谢应激传感器：机制、组织特异性与治疗潜力

《Ageing Research Reviews》：Decoding SUMOylation as a metabolic stress sensor in aging and age-related disorders: mechanisms, tissue specificity and therapeutic potential

　　

SUMO化是一种代谢应激响应性调控因子，将营养状态、氧化还原平衡和炎症信号与细胞衰老联系起来。

SUMO化调控组织特异性衰老过程，包括肌肉中的线粒体功能、肝脏中的脂质代谢、大脑中的蛋白质稳态以及炎性衰老期间的免疫重塑。

SUMO化与其他翻译后修饰之间的相互作用创建了一个动态调控网络，塑造了衰老轨迹。

SUMO信号失调与多种年龄相关疾病中的免疫衰老和慢性炎症有关。

药理学调节、生活方式干预和天然化合物凸显了靶向SUMO调控通路在衰老中的治疗潜力。

## 引言

衰老是一种普遍的生物学过程，其特征是有机体结构和功能随时间逐渐且不可逆地发生变化。这种进行性的功能衰退是决定寿命的主要因素，也是广泛被称为年龄相关疾病（ARDs）的多种慢性疾病的最大风险因素。这些疾病包括神经退行性疾病、心血管疾病、2型糖尿病（T2DM）、肌少症和骨质疏松等肌肉骨骼疾病、感觉功能下降和慢性肺部疾病，这些疾病的发生率随年龄增长而显著增加（Cai et al., 2022）。尽管它们在临床上具有异质性，但年龄相关疾病汇聚于有限的分子标志，包括线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质稳态受损、慢性炎症和代谢失衡（Chaudhary et al., 2023, Guo et al., 2023, Moldakozhayev and Gladyshev, 2023）。这些标志并非孤立运作，而是反映了持续细胞应激和组织间不良适应信号的综合后果。因此，理解细胞如何检测、整合和响应代谢应激对于阐明衰老的生物学基础至关重要。

在过去二十年中，衰老研究领域的一个重大概念性进展是认识到衰老组织保留了可测量的应激适应能力，这主要由保守的energy-和营养感知通路介导，如AMPK、mTOR和长寿素（sirtuins）（Gong et al., 2022, Panwar et al., 2023, Penugurti et al., 2024）。这些通路协调代谢通量、线粒体质量控制和氧化还原稳态，从而使组织能够适应营养可用性和氧化挑战的波动。然而，仅靠代谢调控并不能完全解释衰老过程中观察到的应激信号的动态性和情境依赖性特征。应激反应通常是快速且可逆的，其结果取决于细胞类型、亚细胞定位以及应激暴露的时间或持续时间（Bossis and Melchior, 2006, Yeh, 2009, Hsieh et al., 2013）。这种复杂性表明存在额外的调控层次，它们作为分子"可变器"，实时微调细胞决策。

翻译后修饰（PTMs）特别适合作为介导这种快速可逆适应控制的机制（Vu et al., 2018）。在生化学上，翻译后修饰（PTMs）涉及在蛋白质核糖体合成后对蛋白质共价添加、转化或去除化学基团。主要的PTM类型包括磷酸化、泛素化、糖基化、乙酰化、甲基化、SUMO化、脂质修饰和蛋白酶解切割。在这些修饰中，SUMO化已发展成为一种具有广泛细胞应激反应相关性的多功能可逆调控系统。在此过程中，小泛素样修饰物（SUMO）蛋白通过专用级联的激活酶、连接酶和连接酶，以等肽键共价结合到靶蛋白的赖氨酸残基上（Chang and Yeh, 2020, Lascorz et al., 2022），从而调控多种细胞过程，包括细胞周期控制、DNA复制和修复、信号转导以及细胞代谢（Chang and Yeh, 2020, Wang et al., 2014）。这种动态修饰循环使SUMO化能够迅速调节蛋白质功能、相互作用网络和亚细胞定位。与泛素化不同——泛素化虽然并非专属地靶向蛋白质进行蛋白酶体降解——SUMO化涉及更为有限的酶学机制，通常调节蛋白质功能而非将底物导向降解（Salas-Lloret and Gonzalez-Prieto, 2022）。这些特性使SUMO化适合作为应激响应性分子"开关"，允许在不将底物固定于不可逆命运的情况下调整信号通路。

事实上，SUMO化在多种与衰老高度相关的细胞应激条件下被激活。在缺氧、热休克或营养剥夺等条件下，SUMO化迅速修饰包括HIF-1α、FOXO3a和PGC-1α在内的转录因子，从而将转录程序重塑为适应性代谢反应（Hotz et al., 2020, Liu et al., 2021a, van Hagen et al., 2010）。在蛋白质毒性应激期间，分子伴侣如HSP27的SUMO连接调控应激响应性转录活性（Brunet Simioni et al., 2009）。SUMO化还与DNA损伤应答通路相互作用，其中SUMO修饰的修复蛋白有助于在氧化和复制应激下维持基因组稳定性（Bhachoo and Garvin, 2024）。除了单个底物外，SUMO化还发挥更广泛的系统水平效应，包括支持线粒体生物发生、在分解代谢应激下维持肌肉质量、在骨重塑期间调节成骨细胞和破骨细胞活性，以及抑制NF-κB等促炎信号通路（Khan et al., 2023, Liu et al., 2020a, Wang et al., 2019a）。综合这些发现，SUMO化被定位为一个重要的调控节点，将代谢应激感知与组织完整性和衰老相关表型联系起来。

尽管不断积累的证据已确立SUMO化在胚胎发育、热休克反应和多种代谢障碍中的重要作用（Wang et al., 2014, Wang et al., 2020a），但其作为衰老背景下代谢应激传感器的整合功能尚未得到系统定义。理解上仍存在若干关键空白。首先，SUMO酶学系统在不同组织中的时空调控仍不完全清楚。特别是，尚不清楚SUMO化动态如何差异存在于代谢活跃的组织如骨骼肌和脂肪组织之间，或亚细胞区室化如何贡献于信号特异性。其次，SUMO化与经典能量感知轴——包括AMPK-长寿素-mTOR网络——之间的相互作用仍然碎片化，限制了对SUMO依赖调控如何整合代谢和应激信号的理解。第三，SUMO化与细胞清除通路——特别是自噬和蛋白酶体降解——之间的相互作用仍然特征不明确，尽管其对维持衰老细胞蛋白质稳态可能非常重要。第四，尚不清楚SUMO化的改变能否作为衰老的早期预测标志物，或这些改变是否可通过运动、营养调节或药理学靶向等干预措施逆转。解决这些问题对于定义SUMO化在衰老和年龄相关疾病管理中的转化意义至关重要。

本综述旨在建立一种概念框架，将SUMO化视为衰老和年龄相关疾病中的代谢应激传感器，重点关注其在代谢稳态、细胞应激调控和组织特异性适应中的作用。在此背景下，我们将"代谢应激传感器"定义如下：SUMO化作为一种可逆翻译后修饰机制，动态修饰关键代谢调控蛋白（如PGC-1α、FOXO和NF-κB），实现对细胞内氧化还原状态、营养波动和炎症信号的实时感知和整合。在此过程中，它协调线粒体功能、蛋白质稳态、免疫稳态和表观遗传调控，从而促进细胞对代谢应激的快速适应并驱动组织特异性反应。因此，SUMO化作为一种核心的应激响应性调控系统运作，协调多个衰老相关的应激通路，而非作为孤立的分子修饰发挥作用。具体而言，我们总结：(1) SUMO酶学系统的分子架构及其在应激条件下的激活；(2) SUMO化在骨骼肌、骨骼、脂肪组织和神经系统中的组织特异性功能；(3) SUMO化调节关键代谢和炎症通路的机制，包括AMPK、SIRT1、mTOR和NF-κB；(4) SUMO化失调与肌少症、骨质疏松、代谢综合征和神经退行性疾病相关的证据；(5) 新兴的转化意义，包括其作为预测生物标志物或治疗靶点的潜力。重要的是，瞬时细胞应激和 chronological aging不应被视为等同的生物学状态。急性SUMO化代表一种在生理应激下维持蛋白质稳态的适应性反应（Sahin et al., 2014），而衰老期间的持续代谢和氧化应激则逐步将SUMO化景观重塑为不良适应状态，促进组织功能障碍（Suk et al., 2025, Zhang et al., 2025a）。在此框架内，慢性代谢应激作为初始触发因素，驱动SUMO化酶学系统的动态改变。由于这些改变在不同细胞微环境中被差异化处理，它们决定了组织特异性衰老轨迹。因此，我们提出，破解SUMO化这种应激感知景观将为机制研究和开发精准治疗潜力及衰老相关病理的靶向干预提供有用的框架。

## 章节摘要

### SUMO化的酶学循环

SUMO化是一种可逆的翻译后修饰，共价修饰靶蛋白的赖氨酸残基（Han et al., 2018）。该修饰始于SEN P家族蛋白酶对SUMO前体的蛋白酶解成熟，暴露出连接所需的保守二甘氨酸基序（Mukhopadhyay and Dasso, 2007）。成熟后，SUMO通过ATP依赖的腺苷化和随后的硫酯键形成被异二聚体E1酶SAE1–SAE2激活。E2

### SUMO化的动态相互作用：编排基础代谢稳态和应激响应性修饰景观

在生理条件下，SUMO化有助于稳定和支持基础代谢稳态的选定蛋白质的微调。例如，SUMO1对肌浆网Ca2?-ATPase（SERCA2a）的修饰确保肌肉收缩-舒张周期中Ca2?的有效回收，直接将SUMO信号与心脏和骨骼肌能量代谢联系起来（Kho et al., 2011）。同样，SUMO依赖的NRF2调控支持抗氧化防御，通过

### SUMO化与骨骼肌衰老

骨骼肌是衰老过程中最早发生结构和功能恶化的组织之一，其特征为肌纤维丢失、肌源性炎症增加、线粒体功能障碍和再生能力降低（Rahman et al., 2024）。SUMO化在骨骼肌衰老和骨骼稳态中的双重作用如图3所示。近期研究表明，SUMO化广泛参与衰老过程中的多层级调控。

### SUMO化与代谢失调及线粒体功能障碍

衰老是大多数神经退行性疾病的主要风险因素。衰老大脑逐渐积累蛋白质毒性、氧化和代谢应激，伴随蛋白质稳态和线粒体质量控制的下降。这些年龄相关应激深刻重塑SUMO信号，后者作为适应性应激响应机制以维持神经元稳态（Vijayakumaran and Pountney, 2018）。神经元高度依赖持续的energy供应，而代谢

### 免疫衰老与SUMO化概述

免疫衰老指免疫系统功能随年龄增长进行性下降，特别是在适应性免疫区室中，其特征为T细胞反应性降低、B细胞多样性减少、髓系细胞促炎表型增强以及低水平慢性炎症的持续存在（inflammaging）。该过程不仅损害宿主对感染的防御能力，也被认为是

### SUMO化与系统性代谢障碍的交叉：来自T2DM、NAFLD及更广泛的研究见解

SUMO化作为代谢应激信号的关键整合因子，在2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）等系统性代谢障碍的发病机制中发挥着日益明确的defined作用（Zou et al., 2024, Yang and Yu, 2024, Sharma et al., 2024）。这些疾病不再被视为孤立的代谢疾病，而越来越多地被认识为加速代谢衰老的临床表现，其特征为持续的

### 临床干预视角：SUMO化作为衰老相关疾病的治疗靶点

作为关键的翻译后修饰系统，SUMO化在衰老过程中通过调控多种细胞过程发挥核心作用（Abou-Ghali and Lallemand-Breitenbach, 2024, Ruggiano et al., 2021）。SUMO化并非在不同细胞背景中产生均匀效应，而是根据代谢和细胞应激进行动态且底物特异性的重塑。在骨骼肌中，II类HDACs的SUMO化与代谢和内分泌信号整合，并

### 结论与未来展望

本综述整合了当前证据，将SUMO化定义为衰老中的关键应激响应性和整合性调控系统（Yau et al., 2020）。这种整合能力源于SUMO系统的独特特性，包括其快速可逆性、应激敏感的酶学调控以及通过共享调控枢纽协调多种信号通路的能力。通过迅速修饰PGC-1α、FOXO和NF-κB等靶蛋白，SUMO化将代谢、

## 作者贡献

Liang Hao和Jie Peng构思并设计了研究方案，Xinyue Liu、Shuanghong Chen、Dongcan Liu和Siyu Zou撰写了初稿，Dongcan Liu设计并制作了图表，Jie Peng、Liming Deng、Ye Gao、Wanqian Xu、Yining Xie完成了最终编辑，Xinyue Liu、Shuanghong Chen、Dongcan Liu和Siyu Zou撰写了论文。所有作者都对所报告的工作做出了实质性贡献。

所有作者均已阅读并同意本稿件的出版版本。
未引用的参考文献（Liu 等人，2025a；Yang 等人，2025a）
基金资助：本研究得到了国家大学生创新创业训练计划项目（项目编号：[202110403003] 和 [202210403001]）以及江西省大学生创新创业训练计划项目（项目编号：[S202210403002] 和 [S202310403034]）的支持。
利益冲突声明：作者声明不存在任何可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
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利益冲突声明：作者没有需要声明的与本文内容相关的利益冲突。
机构审查委员会声明：不适用。
知情同意声明：不适用。
Xinyue Liu|Shuanghong Chen|Dongcan Liu|Siyu Zou|Liming Deng|Ye Gao|Wanqian Xu|Yining Xie|Jie Peng|Liang Hao