《Current Issues in Molecular Biology》：The Mast Cell–Substance P Neuroimmune Axis in Allergic Contact Dermatitis and Atopic Dermatitis: Molecular Mechanisms and Pathophysiological Perspectives
皮肤神经免疫学的最新进展极大地拓展了我们对炎症性皮肤病理解，揭示了一个连接外周感觉神经元、常驻免疫细胞和皮肤结构成分的复杂双向网络。在协调这种通信的介质中，P物质（SP）和肥大细胞已成为将神经元激活与免疫应答、血管功能障碍、慢性炎症和持续性瘙痒联系起来的关键调节因子。除了经典的神经激肽-1受体（NK1R），Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）的发现通过建立一种不依赖IgE的神经肽诱导激活途径，从根本上重塑了肥大细胞生物学。本叙述性综述探讨了肥大细胞-SP神经免疫轴的分子机制，并讨论了其在变应性接触性皮炎和特应性皮炎发病机制中的作用。与传统方法主要将特应性皮炎视为皮肤神经免疫相互作用的参考模型不同，变应性接触性皮炎可能提供一个有用的模型来研究神经免疫放大如何与迟发型T细胞介导的炎症相结合。这些概念随后被应用于特应性皮炎，在该疾病中它们在2型炎症、表皮屏障功能障碍和慢性瘙痒的更广泛背景下发挥作用。这种新兴的神经免疫视角并非取代经典的免疫致病模型，而是通过将感觉神经元与肥大细胞之间的双向通信识别为适应性免疫应答的动态放大器来补充它们。这一整合视角不仅为炎症性皮炎提供了统一的解释，也为探索其他免疫介导的皮肤疾病中类似的神经免疫机制以及产生未来基于机制的疗法假说提供了概念基础。
1. 引言
外周神经积极参与炎症反应，神经免疫学的最新进展已显著阐明了感觉神经元与常驻免疫细胞之间双向通信的分子机制。在屏障器官中，皮肤是最特化的神经免疫界面之一，感觉神经末梢、上皮细胞、血管结构和组织常驻免疫细胞共存于一个高度组织化的微环境中，持续整合环境、微生物和炎症信号。在此动态微环境中，由物理刺激、组织损伤或微生物产物引起的微小扰动可迅速激活协调的神经免疫反应，放大局部炎症，并在易感个体中促进慢性炎症性皮肤病的发生和持续。
传统上，神经源性炎症被定义为由外周感觉神经纤维激活及随后的神经肽释放所引发的炎症反应，这些神经肽促进血管舒张、增加血管通透性并促进免疫细胞募集。然而，这一定义已逐步演变。神经源性炎症现在被认为是一个复杂的相互作用的网络，其中神经元介质、常驻免疫细胞、血管成分和结构性皮肤细胞持续相互影响，产生自我放大的炎症回路，而非孤立的信号事件。
从临床角度来看，这种不断演变的观点表明，持续性炎症、瘙痒和反复发作可能不仅反映了免疫失调，也反映了持续的神经免疫放大，从而可能识别出具有治疗意义的新机制。尽管适应性免疫应答在炎症性皮炎的发病机制中仍然至关重要，但越来越多的证据表明，感觉神经元与常驻免疫细胞之间持续的双向通信充当了一种生物放大器，维持炎症、促进慢性瘙痒并导致疾病持续。这种整合的神经免疫视角为理解炎症性皮炎，特别是变应性接触性皮炎（ACD）和特应性皮炎（AD），提供了更全面的基础，在这两种疾病中神经元激活积极促进了疾病的起始和进展。
在参与这种双向通信的免疫细胞中，肥大细胞已成为皮肤神经免疫信号传导的核心协调者。由于它们位于神经血管界面的战略定位及其显著的功能可塑性，这些长寿、富含颗粒的免疫细胞居住在外周感觉神经末梢和真皮血管附近，使它们能够将环境和神经元刺激迅速转化为协调的炎症反应。
P物质（SP）是皮肤神经免疫通信中研究最深入的神经肽之一，已成为将神经元激活与肥大细胞效应功能联系起来的核心分子介质。虽然最初被描述为由伤害性感觉神经元释放的速激肽，但现在已知SP可由多种免疫细胞和基质细胞群产生，支持其作为皮肤炎症的多功能调节因子的更广泛作用，而不仅仅是一种简单的神经递质。SP的生物效应最初几乎完全归因于通过神经激肽-1受体（NK1R）的信号传导，该受体广泛表达于神经元、免疫、内皮和结构性皮肤细胞。有趣的是，MRGPRX2作为一种额外的SP响应受体的发现，该受体表达于结缔组织肥大细胞，极大地扩展了我们对皮肤神经免疫通信的理解。来自活化感觉神经元的SP是神经源性炎症的公认介质，作用于包括肥大细胞在内的多个外周靶细胞。最近在人肥大细胞上的实验研究表明，SP可通过MRGPRX2诱导快速的、不依赖IgE的激活。然而，目前尚不清楚这些机制在不同免疫背景下的炎症性皮肤病中共享到何种程度，以及肥大细胞-SP轴如何促进它们不同的致病环境。
在此背景下，本综述特别关注肥大细胞-SP轴作为变应性接触性皮炎和特应性皮炎中双向神经免疫放大系统的角色，尤其关注NK1R和MRGPRX2介导的信号传导。与我们之前的工作相比，本综述采用了一种以疾病为导向的比较视角，聚焦于ACD和AD。研究人员首先总结了这种相互作用的分子机制，然后探讨了它们在两种疾病中的作用。特别是，研究人员探讨了ACD可能代表一个机制上有信息量的模型，用于研究迟发型T细胞介导炎症中的神经免疫放大，并评估这些机制在多大程度上也可能有助于AD更复杂的免疫病理学。通过比较这两种炎症性皮炎，本综述旨在识别共享的神经免疫机制和疾病特异性特征，同时强调未解决的病理生理学和治疗学问题。
文献检索策略与研究选择
本叙述性综述旨在全面且最新地概述肥大细胞-SP神经免疫轴的分子机制及其在变应性接触性皮炎和特应性皮炎发病机制中的作用。在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中进行了结构化文献检索，涵盖2000年1月至2026年6月的出版物。当通过参考文献列表筛选识别出并认为与历史或机制背景相关时，也考虑了早期的开创性研究。
检索词包括“肥大细胞”、“P物质”、“MRGPRX2”、“神经激肽-1受体”、“NK1R”、“皮肤神经免疫学”、“神经免疫串扰”、“神经源性炎症”、“瘙痒”、“痒”、“变应性接触性皮炎”、“特应性皮炎”、“迟发型超敏反应”、“2型炎症”、“肥大细胞活化”和“炎症性皮炎”的组合。还筛选了相关文章的参考文献列表以确定额外研究。
研究选择基于与综述范围的相关性。优先考虑涉及肥大细胞-SP相互作用、NK1R/MRGPRX2信号传导、皮肤神经免疫通信、瘙痒以及变应性接触性皮炎或特应性皮炎病理生理学的原创实验和临床研究。综述和荟萃分析用于提供背景和识别额外的原始研究。对标题和摘要进行相关性筛选，必要时进行全文评估。当研究与所讨论的主要神经免疫机制无关、提供的机制信息有限或专注于综述范围之外的疾病时，则予以排除。
基于此文献，本综述批判性地整合了关于肥大细胞与SP之间相互作用的现有证据，特别强调了NK1R和MRGPRX2介导的信号传导在变应性接触性皮炎和特应性皮炎中的作用。这一概念性视角也可能为研究其他免疫介导的皮肤疾病中类似的神经免疫机制以及指导未来精准医疗策略的发展奠定基础。
2. 肥大细胞作为皮肤神经免疫通信的关键效应细胞
肥大细胞源自造血祖细胞，在迁移至外周组织后完成成熟，局部微环境信号塑造其最终的表型和功能谱。这种组织依赖性成熟产生了异质性肥大细胞群体，具有不同的蛋白酶含量、受体表达、激活阈值和介质释放模式。在皮肤中，肥大细胞主要由结缔组织型肥大细胞代表，它们富集于真皮层，并战略性地定位于血管、淋巴管、毛囊和感觉神经末梢周围。这种解剖分布将它们置于免疫、血管、上皮和神经系统之间的战略接口。
这种组织分布也反映了功能性肥大细胞的异质性。人肥大细胞通常区分为类胰蛋白酶和糜蛋白酶阳性的结缔组织型肥大细胞（MCTC）和主要为类胰蛋白酶阳性的粘膜型肥大细胞（MCT）。MRGPRX2优先由MCTC表达，使得该群体对SP和其他阳离子配体特别敏感。然而，MRGPRX2在皮肤肥大细胞中的表达并不均匀，这表明受体丰度和肥大细胞表型的差异可能导致神经肽反应性的变异，并可能影响未来靶向MRGPRX2干预措施效果的变异性。
肥大细胞活化的经典途径涉及抗原诱导的与高亲和力FcεRI受体结合的IgE交联，导致快速脱颗粒，随后合成脂质介质、细胞因子和趋化因子。虽然这条途径对于即时过敏反应仍然至关重要，但它并不能完全解释肥大细胞在慢性炎症性和神经免疫性皮肤病中的更广泛作用。越来越多的证据表明，肥大细胞可以通过几种不依赖IgE的机制被激活，从而将其功能扩展到经典过敏之外。肥大细胞表达广泛的受体库，用于补体片段、细胞因子、趋化因子、模式识别信号、警报素和神经肽。这些受体使它们能够对微生物产物、无菌组织损伤、内源性危险信号以及局部炎症微环境的变化做出反应。此外，物理和环境触发因素如压力、摩擦、热、冷和情绪压力可能影响肥大细胞活化，为在几种慢性炎症性皮肤病中观察到的突发性现象提供生物学解释。
在不依赖IgE的肥大细胞活化机制中，MRGPRX2已成为皮肤肥大细胞生物学中一个特别相关的受体。该受体由结缔组织肥大细胞显著表达，并可被几种阳离子配体激活，包括神经肽、宿主防御肽、抗菌肽和某些药物。实验研究表明，SP可通过MRGPRX2诱导人肥大细胞的快速、不依赖IgE的脱颗粒，证据来自脐血来源的肥大细胞、人LAD2肥大细胞系和原代人皮肤肥大细胞。MRGPRX2的激活诱导快速肥大细胞脱颗粒，无需变应原特异性致敏，从而为假性变态反应和不依赖IgE的炎症反应提供了机制基础。在皮肤神经免疫通信的背景下，MRGPRX2作为一个分子网关，通过它，神经元和应激相关的介质可以直接参与肥大细胞效应程序。
肥大细胞在神经免疫炎症中的生物学相关性因其与外周感觉神经的紧密解剖关系而被放大。肥大细胞经常位于游离神经末梢和神经束附近，允许这两个细胞系统之间的双向通信。激活后，肥大细胞通过快速释放预先形成的介质以及随后合成的细胞因子、脂质介质、趋化因子和生长因子来协调皮肤炎症，这些因子共同调节血管反应、免疫细胞募集、组织重塑和神经元敏化。预先形成的颗粒相关分子，包括组胺、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、肝素和蛋白聚糖，在刺激后数秒至数分钟内释放，促进血管舒张、增加血管通透性、细胞外基质重塑、白细胞募集和感觉神经激活。同时，活化的肥大细胞合成多种脂质介质、细胞因子、趋化因子和生长因子，包括前列腺素、白三烯、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-13、IL-31、VEGF和转化生长因子-β，从而维持炎症反应并促进组织重塑。
除了介质释放，肥大细胞还与皮肤微环境的多种细胞成分积极沟通。与角质形成细胞、内皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞的双向相互作用有助于调节先天性和适应性免疫反应，突出了肥大细胞在协调皮肤炎症中的核心作用，而不仅仅是作为终末效应细胞。在这些相互作用中，肥大细胞与外周感觉神经元之间的相互通信已成为慢性炎症性皮肤病的关键机制之一。这两个细胞群之间的紧密解剖邻近性允许分子信号的快速交换，由此神经元介质激活肥大细胞，而肥大细胞衍生产物反过来调节神经元兴奋性，降低神经肽释放的阈值并放大神经免疫反应。这种双向通信建立了自我维持的炎症回路，导致慢性瘙痒、血管功能障碍和持续性组织炎症。认识到肥大细胞是皮肤神经免疫通信的动态调节因子，极大地扩展了对其生物学功能的传统看法。肥大细胞不再仅仅被视为IgE介导的超敏反应的效应细胞，现在被认为是多功能的免疫哨兵，将神经元、上皮、血管和免疫信号整合为协调的炎症反应。这一更新的观点为理解SP、肥大细胞活化、慢性炎症和过敏性及炎症性皮肤病中持续性瘙痒之间的致病关系提供了生物学基础。
3. P物质：生物学与受体介导的信号传导
SP由TAC1基因编码，主要由TRPV1阳性伤害性感觉神经元表达，是一种属于速激肽家族的11个氨基酸的神经肽。由于其进化保守性和广泛的生物活性，SP已成为连接神经系统和免疫系统的主要介质之一，在疼痛传递、神经源性炎症和应激诱导的炎症反应中发挥核心作用。虽然传统上被认为是外周感觉神经末梢释放的神经递质，但越来越多的证据表明它也可以由几种非神经元细胞群合成，包括免疫细胞、角质形成细胞、内皮细胞和其他组织驻留细胞。这种更广泛的细胞分布强化了该神经肽作为多功能神经免疫介质的概念，能够在皮肤微环境内协调炎症反应。
SP的生物活性受到其释放后快速细胞外降解的严格控制。细胞表面肽酶，特别是脑啡肽酶，能快速水解细胞外SP，导致短暂的组织半衰期，并将其生物效应限制在局部微环境。因此，其信号传导主要反映在接近反应性靶细胞的局部释放，强调了感觉神经末梢与常驻免疫细胞之间的解剖关系在启动和维持神经免疫反应中的重要性。
SP的经典效应通过神经激肽-1受体（NK1R）介导，这是一种G蛋白偶联受体，广泛表达于神经元、内皮、上皮和免疫细胞，包括肥大细胞。全长和截短的NK1R亚型已被鉴定出来，它们表现出不同的信号特性，可能影响受体内化、信号持续时间以及下游炎症反应。
配体结合后，NK1R激活磷脂酶C，导致肌醇三磷酸依赖性细胞内钙动员和蛋白激酶C激活，同时参与MAPK和PI3K/Akt信号通路。此外，β-arrestin的募集有助于受体内化和延长的细胞内信号传导，最终促进转录因子如NF-κB的激活以及后续促炎细胞因子和趋化因子的产生。总之，这些级联信号增强了内皮激活、白细胞募集、血管通透性和皮肤炎症的持续性。
然而，NK1R并不能完全解释在皮肤中观察到的SP介导的广泛炎症反应。事实上，MRGPRX2的发现极大地扩展了我们目前对SP介导的神经免疫通信的理解。MRGPRX2高表达于结缔组织肥大细胞，在被SP和几种内源性阳离子肽刺激后，介导快速、不依赖IgE的肥大细胞活化。与广泛分布于多种细胞类型的NK1R不同，MRGPRX2提供了外周感觉神经元与肥大细胞之间的直接功能联系，建立了神经元激活可以不依赖于变应原致敏而快速触发肥大细胞脱颗粒的主要分子机制之一。因此，这两种互补信号通路的共存使SP能够通过不同但互补的机制协调炎症反应，同时调节血管、神经元、上皮和免疫功能，同时直接放大肥大细胞效应活性。
重要的是，人MRGPRX2应与其鼠功能性直系同源物MrgprB2区分开来。尽管两种受体都介导肥大细胞对SP和其他阳离子配体的反应，但在配体特异性、表达模式和药理学反应性方面的差异限制了从小鼠MrgprB2研究到人MRGPRX2介导机制的直接推断。
虽然本综述主要关注皮肤神经免疫相互作用，但认识到持续性外周SP信号传导也可能有助于中枢敏化也很重要。来自慢性炎症组织的持续伤害性输入促进脊髓内谷氨酸能神经传递增强，促进持久的神经元过度兴奋并降低疼痛阈值。外周神经免疫回路的持续激活因此可能加强中枢敏化，为在一些慢性炎症性疾病中观察到的不成比例的疼痛和症状负担提供合理的生物学解释。尽管如此，SP在过敏性和炎症性皮肤病中的致病作用主要与其建立外周感觉神经元与肥大细胞之间相互通信的能力有关，从而维持慢性神经免疫炎症和持续性瘙痒。
4. 肥大细胞-P物质神经免疫轴
感觉神经元与肥大细胞之间的通信是皮肤神经免疫炎症的关键机制。这两个系统并非作为独立的细胞隔室运作，而是建立一个动态的双向信号网络，整合环境刺激、神经免疫和血管反应。在这个网络中，SP作为连接神经元兴奋与肥大细胞活化的核心分子介质，而肥大细胞衍生的介质随后加强神经元敏化和自我维持的炎症回路。
外周感觉神经元被广泛的内源性和外源性刺激激活，包括机械损伤、微生物产物、变应原、炎症细胞因子、热应激和心理应激。瞬时感受器电位（TRP）通道，特别是TRPV1和TRPA1的激活，促进膜去极化和钙内流，最终触发神经肽从外周神经末梢释放。SP代表了皮肤神经免疫相互作用最早和最有效的启动子之一，因为它能够同时迅速影响上皮、血管和免疫隔室。
一旦释放到皮肤微环境中，SP通过两个互补的受体系统发挥多效性生物效应。NK1R在内皮细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、白细胞和其他常驻皮肤细胞上的激活促进血管舒张、增加血管通透性、白细胞募集和促炎基因的转录激活。在使用从人皮肤纯化的结缔组织肥大细胞的实验研究中，SP可以激活MRGPRX2并独立于FcεRI介导的信号传导诱导快速脱颗粒。
MRGPRX2和FcεRI介导的肥大细胞活化也表现出不同的激活动力学。在人皮肤肥大细胞中，MRGPRX2触发的脱颗粒发展非常迅速，在大约1分钟内观察到最大反应，而FcεRI介导的激活遵循较慢且更持久的时间进程。这种时间差异表明SP-MRGPRX2信号传导可能特别有助于快速的神经免疫反应，而FcεRI介导的激活可能与持续性过敏性炎症更相关，两种途径之间的细胞因子产生似乎在定量上比定性上差异更大。这些平行途径的共存使SP能够协调即时反应，同时放大肥大细胞效应功能，从而将神经元激活与先天性和适应性免疫反应联系起来。
与经典的IgE介导的超敏反应不同，这种神经免疫途径不需要事先的变应原致敏。在小鼠模型中，神经元刺激可以通过MrgprB2依赖性机制诱导肥大细胞活化，支持不依赖IgE的肥大细胞活化在神经源性炎症反应中的作用。这一概念极大地扩展了肥大细胞生物学的传统观点，并支持不依赖IgE的途径对慢性神经免疫炎症的潜在贡献。
活化的肥大细胞释放大量预先形成和新合成的介质，深刻影响免疫和神经元功能。组胺、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、前列腺素、白三烯、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-13、IL-31、神经生长因子和血管内皮生长因子共同促进血管渗漏、炎症细胞募集、组织重塑和外周神经敏化。重要的是，这些介质中的几种直接增加神经元兴奋性，降低外周伤害感受器的激活阈值并促进额外的神经肽释放。
肥大细胞-SP轴最显著的特征之一是它能够产生自我维持的前馈神经免疫回路。皮肤内的神经免疫通信越来越被认为是一个动态的放大系统，其中神经元和免疫成分持续相互加强，而不是构成一个线性的信号级联。该过程始于外周感觉神经元的激活，导致SP在真皮内局部释放。来自人肥大细胞系统和小鼠模型的实验和机制证据表明，SP可以通过NK1R依赖性途径以及分别通过人MRGPRX2或其鼠功能性直系同源物MrgprB2激活肥大细胞，促进脱颗粒和多种炎症介质的释放。这些介质反过来通过激活组胺受体、蛋白酶激活受体、细胞因子受体和瞬时感受器电位通道，进一步敏化邻近的感觉神经末梢。随着神经元激活阈值的逐渐降低，更多的SP被释放，从而完成一个正反馈循环，使炎症在初始触发刺激消失后仍能持续存在。
这种放大机制为在几种炎症性皮肤病中观察到的慢性瘙痒的持续性提供了一个合理的解释，即使在初始刺激已经消退后也是如此。肥大细胞和感觉神经元可能允许神经免疫激活持续存在，导致疾病反复发作、持续性血管功能障碍和进行性组织重塑。这样的循环也有助于解释为什么症状严重程度常常超过可见炎症的程度，以及为什么心理压力常常诱发疾病加重。
此外，其他神经肽，包括降钙素基因相关肽（CGRP）、血管活性肠肽（VIP）和神经激肽A，可能连同SP一起进一步调节肥大细胞活化和神经元兴奋性，突出了皮肤神经免疫通信的复杂性。即便如此，目前的实验证据支持SP-MRGPRX2途径是将外周感觉神经元与肥大细胞效应功能联系起来的重要分子界面。
因此，肥大细胞和感觉神经元构成一个整合的功能单元，而不是作为孤立的组分起作用，并共同导致慢性瘙痒、炎症和组织重塑。这一概念极大地改变了过敏性皮肤病的传统解释，表明持续性炎症不仅由免疫失调维持，而且由这两个隔室之间的持续相互信号传导维持。此外，在皮肤和中枢神经系统的慢性炎症中，神经炎症可能在初始触发因素消退后很久仍作为一个自我放大的神经免疫网络发挥作用，在中枢神经系统中已经描述了涉及小胶质细胞的类似前馈机制。阐明这些回路的分子基础可能会提高我们对过敏性和炎症性皮肤病异质性临床表现的理解，并支持开发专门针对神经免疫途径而非单个下游炎症介质的治疗策略。
5. 肥大细胞-P物质轴在过敏性皮肤病中的作用
上述神经免疫回路的致病相关性在过敏性皮肤病中变得尤为明显，其中感觉神经元与肥大细胞之间的持续性信号传导导致了主要的细胞、分子和临床特征。过敏性皮肤病是一组异质性的慢性炎症性疾病，包括特应性皮炎、慢性荨麻疹、变应性接触性皮炎和其他瘙痒性皮肤病，由于其高患病率、复发性病程以及对患者生活质量的重大影响，它们共同构成了一个重大的全球健康负担。尽管在免疫内型、临床表现和主要炎症途径方面存在差异，但这些疾病共享共同的神经免疫机制，通过复杂的致病相互作用积极促进疾病的起始、持续和加重。特别是，SP作为将神经元激活与肥大细胞脱颗粒和炎症反应联系起来的关键分子介质，而肥大细胞衍生的介质进一步促进神经元敏化，建立自我放大的反馈回路并维持先前介绍的这种相互作用的主要病理生理领域，即慢性炎症、瘙痒、血管改变和组织重塑。这些特征似乎构成了几种过敏性皮肤病共有的生物学底物，尽管肥大细胞-SP轴的相对贡献取决于每种疾病的主要免疫内型和炎症微环境。
5.1. 变应性接触性皮炎：一个机制上有信息量的皮肤神经免疫激活模型
在过敏性皮肤病中，ACD可能代表一个有价值的神经免疫炎症研究模型，因为其免疫发病机制遵循一个明确的致病序列，将组织损伤、先天性免疫、适应性免疫激活和神经元信号传导联系起来，并且实验性小鼠研究也支持感觉神经元在接触性超敏反应中的调节作用。与IgE介导的过敏性疾病不同，ACD是一种IV型迟发型超敏反应，由重复暴露于穿透表皮屏障的低分子量半抗原引发，半抗原结合内源性蛋白质，产生新抗原并诱导抗原特异性T细胞反应。重要的是，神经元激活和肥大细胞反应似乎在皮肤炎症的最早期阶段发生，先于适应性免疫反应的完全发展。
在半抗原穿透后，角质形成细胞构成组织损伤的第一个细胞传感器。通过释放损伤相关分子模式（DAMP）、活性氧（ROS）、警报素和促炎细胞因子，角质形成细胞激活驻留的树突状细胞、朗格汉斯细胞、内皮细胞和相邻的感觉神经末梢。同时，组织损伤和炎症介质刺激肽能C纤维和薄髓鞘Aδ纤维释放神经肽，特别是SP和降钙素基因相关肽（CGRP），从而启动炎症反应的神经源性成分。这种早期的神经元反应不会取代经典的免疫途径，而是提供一个将上皮损伤与先天性免疫激活联系起来的即时放大系统。
从活化感觉神经元释放的SP可能结合结构性细胞表达的NK1R和结缔组织肥大细胞表达的MRGPRX2。MRGPRX2的激活诱导快速、不依赖IgE的肥大细胞脱颗粒，导致类胰蛋白酶、组胺、脂质介质、细胞因子和趋化因子的释放，这些因子增加血管通透性，促进血浆外渗，促进白细胞募集，并增强树突状细胞迁移和成熟。因此，肥大细胞可能不仅作为炎症的效应细胞，而且作为神经免疫放大器，将早期的神经元激活与后续抗原特异性适应性免疫反应的发展联系起来。然而，SP-MRGPRX2途径对人ACD的直接贡献尚未完全确定，目前主要得到实验证据的支持。
SP和CGRP通过促进内皮激活和免疫细胞运输进一步放大炎症。相反，肥大细胞衍生的介质积极地敏化外周感觉神经元。有趣的是，类胰蛋白酶激活感觉神经末梢上表达的蛋白酶激活受体-2（PAR-2），触发额外的SP和CGRP释放并加强神经元兴奋性。这个循环建立了一个正反馈机制，其中神经元激活持续促进肥大细胞脱颗粒，而肥大细胞介质逐渐降低感觉神经元的激活阈值，从而独立于初始变应原维持神经源性炎症。相比之下，通过大麻素受体CB1和CB2的信号传导在该回路内提供了一个内源性反向调节机制，CB1主要降低感觉神经元兴奋性，CB2限制肥大细胞活化和皮肤炎症。
这种双向相互作用也超越了致敏阶段。在小鼠模型中，重复变应原暴露已被证明会加强神经免疫信号传导，促进持续的SP释放、复发性肥大细胞活化、持续性树突状细胞刺激和炎症细胞的持续募集。因此，神经元和免疫激活建立了相互回路，放大局部炎症反应，并被认为有助于ACD的持续性和慢性演变。
除了放大炎症，肥大细胞-SP轴在慢性瘙痒（ACD最令人痛苦的临床表现之一）中也起着核心作用。感觉神经纤维的持续激活以及肥大细胞衍生介质（包括类胰蛋白酶、细胞因子、白三烯和其他神经肽）的持续释放，通过PAR-2、TRPV1、TRPA1和相关信号通路敏化外周伤害感受器。因此，瘙痒感知变得越来越与可见皮肤炎症的程度脱节，为尽管皮肤病变有临床改善但严重瘙痒仍持续存在提供了机制解释。这些不依赖组胺的神经免疫途径也可能解释了常规抗组胺药在部分慢性过敏性皮肤病患者的有限疗效。
因此，ACD可能代表一个信息量丰富的模型，用于理解肥大细胞-SP轴如何协调皮肤神经免疫炎症。其顺序性免疫发病机制，从上皮损伤和先天性免疫激活到感觉神经元刺激、肥大细胞脱颗粒、树突状细胞激活、抗原特异性T细胞反应和慢性神经免疫放大，为解释过敏性皮肤病中共享的致病机制提供了一个有用的视角。
尽管该途径的相对贡献因每种疾病的主要免疫内型而异，但ACD特别清楚地说明了感觉神经元与肥大细胞之间的相互通信如何促进从最初保护性炎症反应向持续性炎症的转变。
5.2. 特应性皮炎：慢性2型炎症中的神经免疫放大
ACD可能为理解肥大细胞-SP神经免疫轴的建立提供一个有用的模型，但AD是这些途径被研究得最为深入的条件。事实上，我们目前对神经免疫串扰的大部分理解来自于在AD中进行的研究，其中慢性瘙痒、持续性炎症和屏障功能障碍揭示了感觉神经元-免疫细胞相互作用的核心贡献。基于ACD描述的致病背景，许多相同的神经免疫机制可以在AD中被识别，尽管它们在一个截然不同的免疫学背景下运作。在ACD中，迟发型IV型超敏反应和半抗原特异性T细胞反应启动了神经免疫激活，而AD主要由慢性2型炎症、表皮屏障功能障碍和遗传易感性以及环境因素和微生物失调驱动。因此，肥大细胞-SP轴不应被视为替代的致病途径，而应被视为一个放大的神经免疫网络，它与Th2免疫整合，延续慢性炎症，并导致AD显著的临床异质性。
在AD的发病机制中，屏障破坏促进了变应原、刺激物和微生物产物的渗透，导致角质形成细胞激活和上皮源性警报素的释放，包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33。这些介质启动并放大2型免疫反应，同时促进皮肤感觉神经元和常驻肥大细胞的激活，从而在皮肤内建立早期的神经免疫对话。
SP与疾病严重程度关联的证据不一致，但在现有的临床研究中，该神经肽显示出与瘙痒更清晰的关系。Ewa Teresiak-Miko?ajczak等人发现，在75名AD患者中，血浆SP浓度与瘙痒强度相关，但报告SP水平与特应性皮炎评分（SCORAD）严重度指数之间无相关性。相比之下，Toyoda等人使用不同的严重度评分系统报告了52名AD患者中血浆SP与疾病活动性之间存在显著相关性。这些关于严重度的差异可能反映了测量方法的差异，以及血浆和皮肤表达之间以及所用评分系统之间的差异。
总体而言，瘙痒关联似乎得到更一致的支持，多项研究证明了这种关系。来自NC/Nga小鼠（一种AD小鼠模型）的实验证据也显示了皮肤神经肽浓度的变化。在AD患者的皮损皮肤和外周神经纤维中均显示SP表达增加，表明持续的神经元激活可能是慢性疾病的一个标志。尽管证据支持AD皮损皮肤和神经纤维中SP表达增加，但现有数据并未明确确定神经元激活是炎症的原发还是继发事件。释放后，SP激活表达NK1R的结构性和免疫细胞，同时通过MRGPRX2直接刺激结缔组织肥大细胞，从而启动快速脱颗粒和多种促炎介质的释放。活化的肥大细胞随后释放瘙痒介质和细胞因子如IL-31，所有这些都导致神经元敏化和慢性瘙痒。在IL-13诱导的慢性AD小鼠模型中，TRPA1被证明有助于瘙痒反应，支持感觉离子通道参与神经免疫瘙痒放大。此外，肥大细胞衍生的蛋白酶和炎症介质进一步损害表皮屏障完整性，增加经表皮水分流失并促进额外的变应原渗透。总之，屏障功能障碍、神经元激活和肥大细胞反应变得紧密相连，产生一个独立于初始触发事件而持续的自我维持的炎症网络。
AD的一个特别相关的特征是瘙痒-搔抓循环的建立，这是临床皮肤病学中最明显的前馈神经免疫放大例子之一。持续性瘙痒诱导重复搔抓，导致表皮机械性破坏，增加上皮警报素的释放，并进一步激活感觉神经元和肥大细胞。搔抓远非仅仅是瘙痒的行为后果，它通过加强神经与免疫细胞之间的相互作用积极促进疾病进展。这种正反馈解释了为什么尽管部分控制了可见的皮肤炎症，瘙痒仍然持续存在，以及为什么在没有新的变应原暴露的情况下疾病仍会急性发作，尽管AD与常见变应原致敏的关联已得到充分证实。
最近的证据还表明，慢性2型炎症进一步增强神经免疫通信。细胞因子如IL-4和IL-13不仅调节适应性免疫反应，而且通过敏化外周感觉神经元对瘙痒刺激直接增加神经元反应性。几项研究支持这些机制。Mithilesh Kumar Jha等人证明IL-4和IL-13促进小鼠和人培养物中背根神经节感觉神经元的生长，其效果与IL-31相似或更强，并且IL-13和IL-31在小鼠中引发急性搔抓行为。L. Oetjen等人确定2型细胞因子通过神经元IL-4Rα和JAK1信号传导直接激活感觉神经元，慢性瘙痒依赖于这些途径。M. Furue等人将IL-31确定为由2型T细胞产生的“核心瘙痒细胞因子”，并指出IL-4和IL-13放大了IL-31介导的感觉神经信号传导。同时，由活化T辅助2细胞和其他免疫群体产生的IL-31直接作用于皮肤感觉神经，进一步放大瘙痒感知和SP释放。这些观察结果表明，适应性免疫和神经免疫信号传导不应被视为独立的致病途径，而应被视为高度整合的炎症网络的互补组成部分。
在这个整合的神经免疫网络中，肥大细胞成为慢性炎症的动态放大器，而不是被动的效应细胞。它们紧邻感觉神经末梢的战略定位允许与外周神经系统进行连续的双向通信，而其广泛的分泌库维持着血管功能障碍、免疫细胞募集、组织重塑和神经元敏化。肥大细胞-SP轴的持续激活因此不仅有助于炎症维持，也有助于症状慢性和疾病异质性。
从转化角度来看，对这些机制的认识为除了常规免疫调节之外，靶向神经免疫通信的治疗方法提供了生物学依据。虽然针对IL-4、IL-13和IL-31的生物制剂已显著改善了疾病控制，但对SP信号传导、MRGPRX2激活和肥大细胞-神经元相互作用的日益了解表明，免疫和神经免疫途径的联合调节可能代表了对于持续性瘙痒或临床反应不完全的患者的一个重要策略。未来的治疗方法可能受益于整合免疫学和神经生物学机制以实现更全面和持久的疾病控制。
尽管存在这些共享的神经免疫机制，但其致病背景在ACD和AD之间有很大差异。在ACD中，神经免疫放大与主要的迟发型、半抗原特异性T细胞反应并行运作，而在AD中，它在慢性2型炎症、表皮屏障功能障碍和持续性瘙痒的背景下运作。此外，目前在人ACD中关于SP-MRGPRX2轴的直接疾病特异性证据更为有限，而神经免疫改变在AD中得到了更广泛的研究。因此，这两种疾病提供了互补的背景，在其中相似的肥大细胞-神经元相互作用被整合到不同的免疫学背景中。
6. 讨论
炎症性皮炎传统上根据定义每种疾病的适应性免疫机制来解释。ACD经典地被视为迟发型IV型超敏反应的原型，而AD则代表了与表皮屏障功能障碍相关的慢性2型炎症的范例。尽管这些模型对于理解疾病起始仍然是基础，但它们不能完全解释两种疾病共有的几个临床特征，包括持续性瘙痒、应激诱导的加重、慢性疾病进展以及炎症强度与症状严重程度之间经常存在的弱相关性。
这里回顾的证据支持这样一个概念，即这些经典的免疫学范式可以被一个整合的神经免疫视角所补充。外周感觉神经元与肥大细胞之间的功能性相互作用似乎更像是一个维持免疫激活的动态放大系统，一旦炎症反应启动，它就持续存在，而不仅仅是炎症的简单结果。
6.1. 超越即时超敏反应：迟发型T细胞反应的神经免疫放大
从现有证据中出现的一个最有趣的方面涉及MRGPRX2的生物学作用。传统上，该受体几乎完全在即时性不依赖IgE的超敏反应背景下被研究，包括假性变态反应药物反应、慢性自发性荨麻疹、血管性水肿和肥大细胞活化障碍。因此，MRGPRX2通常被视为一个主要与快速肥大细胞脱颗粒相关的受体。
本综述提出了一个更广泛的解释。与之前的神经免疫模型（主要将特应性皮炎视为研究皮肤神经免疫相互作用的参考疾病）不同，研究人员将ACD视为一个有用的机制起点。这种选择反映了观察结果，即ACD提供了一个相对明确定义的时间序列，将上皮损伤、先天性免疫激活、感觉神经元刺激、SP释放、肥大细胞活化、树突状细胞成熟以及最终的抗原特异性T细胞反应联系起来。
在此背景下，SP-MRGPRX2轴的激活可能作为神经免疫放大器与经典迟发型超敏反应并存。实验研究表明，SP可以通过MRGPRX2激活人肥大细胞，支持该途径对ACD的潜在贡献。由活化感觉神经元释放的SP可能通过MRGPRX2激活肥大细胞，促进脱颗粒和参与血管激活、细胞因子产生、树突状细胞募集、白细胞运输和持续神经元敏化的介质的释放。这些事件可能加强和维持T细胞介导的炎症，而不取代其基本的免疫学基础。然而，建立人ACD中SP-MRGPRX2途径的直接疾病特异性证据仍然有限，其提出的贡献目前主要得到人肥大细胞机制研究和皮肤神经炎症实验模型的支持。
在AD中也可以识别出几个相关的过程。与ACD相比，神经免疫放大在一个复杂得多的生物学环境中发展，其特征是2型炎症、上皮屏障功能障碍、微生物失调和慢性瘙痒。从这个角度来看，ACD可能为检查肥大细胞-SP轴对慢性炎症性皮炎的贡献提供了一个有用的背景。
这种解释也重塑了传统上归因于肥大细胞的生物学作用。这些细胞越来越多地被公认为神经元和免疫信号传导的动态调节因子，其功能远远超出它们作为即时效应细胞的作用，通过与外周感觉神经元的持续双向通信来放大适应性免疫反应。
瘙痒提供了一个神经免疫放大的临床相关例子。肥大细胞活化后，释放的类胰蛋白酶可以激活皮肤感觉神经末梢上的蛋白酶激活受体-2（PAR-2），增加神经元兴奋性并促进神经肽如SP和CGRP的释放。这些介质可能反过来加强肥大细胞活化和局部炎症信号传导，逐渐降低进一步神经元激活的阈值，并导致慢性炎症期间瘙痒的持续存在。因此，这种相互的肥大细胞-神经相互作用可能导致慢性炎症性皮炎中持续且临床上显著的瘙痒。
6.2. 跨炎症性皮肤病的共享神经免疫机制
这里回顾的证据突出了变应性接触性皮炎和特应性皮炎背后的神经免疫机制。然而，SP信号传导、MRGPRX2激活、肥大细胞脱颗粒、PAR-2激活和外周感觉神经元之间的协调相互作用表明，尽管它们的适应性免疫谱非常多样化，但相关的神经免疫放大机制可能跨炎症性皮肤病运作。
这一概念可能有助于解释为什么相关机制超出了这两种疾病，以及为什么由不同免疫途径驱动的疾病经常共享共同的临床表现，包括持续性瘙痒、神经源性炎症、应激相关的疾病加重以及对常规抗炎或抗组胺治疗的反应不完全。
因此，神经免疫回路可能代表了叠加在疾病特异性免疫途径上的共享生物放大器，尽管它们在ACD和AD之外的相关性需要进一步研究。
越来越多的证据支持神经免疫信号传导在慢性自发性荨麻疹、血管性水肿和不依赖IgE的超敏反应中的参与，特别是通过MRGPRX2依赖性肥大细胞活化。神经源性炎症也被提出作为脑-肠-皮肤通信的潜在组成部分。在这种背景下，涉及神经信号传导、SP和肥大细胞的共享途径被假设为有助于报道的慢性自发性荨麻疹与胃食管反流病（GERD）之间的关联。然而，直接证据表明这些疾病之间存在因果性神经免疫联系仍然有限，这种可能性目前应被视为假设生成。
严重的T细胞介导的皮肤药物不良反应，包括DRESS综合征和Stevens-Johnson综合征，是另一个领域，其中神经免疫机制的潜在贡献在很大程度上仍未探索。它们的发病机制主要由复杂的免疫和细胞毒性途径驱动，目前缺乏支持肥大细胞-SP轴作用的直接证据。尽管如此，一些患者中突出的皮肤症状（包括瘙痒）的发生表明，神经免疫信号传导可能值得作为症状表达的可能修饰因子而非主要致病机制进行研究。
从转化角度来看，认识到神经免疫放大系统的存在自然会生成新的治疗假说。除了传统的免疫导向疗法外，几种新兴的方法可能值得关注，包括调节SP/NK1R途径、选择性抑制MRGPRX2依赖性肥大细胞活化，以及药理学靶向内源性大麻素系统，包括外用非THC大麻素如棕榈酰乙醇胺（PEA）和大麻二酚。这些策略可能同时影响神经元激活、肥大细胞反应性、神经源性炎症和慢性瘙痒。同样，调节瞬时感受器电位（TRP）通道可能进一步有助于中断感觉神经元与肥大细胞之间的相互通信。这些干预措施应被视为对既定免疫调节疗法的补充，针对导致疾病持续存在的神经免疫放大机制。
6.3. 局限性与未来展望
越来越多的证据支持神经免疫相互作用在过敏性和炎症性疾病中的作用。尽管如此，应该承认几个重要的局限性。
一个主要的转化局限性涉及机制研究对动物模型的大量依赖。特别是，小鼠肥大细胞表达MrgprB2，即人MRGPRX2的功能性直系同源物，但这两种受体在配体识别和药理学反应性上有所不同。因此，在MrgprB2模型中获得的结果不能直接外推到人MRGPRX2生物学，并且在将这些途径视为可靠的治疗靶点之前，在人肥大细胞、皮肤组织和疾病特异性临床环境中的验证仍然必不可少。
本综述特别关注变应性接触性皮炎和特应性皮炎，因为这些条件代表了适应性免疫激活的互补模型，提供了在迟发型T细胞介导和2型炎症背景下检查神经免疫机制的机会。因此，几种神经免疫信号传导日益被认识的疾病，包括慢性自发性荨麻疹、血管性水肿、银屑病、红斑痤疮和严重皮肤药物不良反应，不在本综述范围内。尽管如此，这种集中的视角提供了一个概念基础，可以在更广泛的炎症性皮肤病中进行评估。
同样，本综述无意提供治疗干预措施的全面概述。相反，这里讨论的治疗概念是作为贯穿整个综述的机制和药效学见解的自然延伸而呈现的。
最后，当前知识也受到现有证据的限制。目前的许多证据来自实验模型或小型观察性研究，而稳健的纵向和介入性临床数据仍然有限。此外，研究之间存在相当大的方法学异质性，特别是在SP的评估方面，其短的生物半衰期、快速的酶降解、样本处理的差异以及分析技术的变异性使得循环和组织水平的比较具有挑战性。因此，标准化神经免疫生物标志物的缺乏限制了建立介质表达、疾病活动性和治疗反应之间一致相关性的能力。未来的研究整合组织分析、纵向采样和标准化生物标志物评估，对于更好地定义肥大细胞-SP轴的临床相关性以及识别可重复的神经免疫内型以指导精准医疗方法将非常重要。
7. 结论
皮肤神经免疫学的最新进展从根本上重塑了我们对炎症性皮肤病的理解，证明神经系统和免疫系统在皮肤内作为一个高度整合的网络运作。感觉神经元、肥大细胞、结构性皮肤细胞和适应性免疫细胞之间的相互相互作用驱动了皮肤炎症的启动、放大和持续。因此，神经免疫信号传导通过提供一个额外的调节维度扩展了经典的免疫学范式，有助于解释疾病异质性、慢性化以及治疗反应的变异性。
利用变应性接触性皮炎作为检查神经免疫放大的有用模型，本综述阐述了神经免疫途径如何放大T细胞介导的炎症，而特应性皮炎则展示了相同机制如何在复杂的2型炎症环境中运作。在这些不同的免疫背景下，肥大细胞-SP轴连同MRGPRX2依赖性信号传导，成为一个重要的神经免疫接口，将神经元激活与持续的免疫失调、慢性炎症和持续性瘙痒联系起来。
当前的证据支持神经免疫信号传导在慢性炎症性皮肤病中的重要作用，尽管其相对贡献和疾病特异性相关性仍有待完全确定。未来的研究整合机制调查与组织分析、纵向采样和标准化神经免疫生物标志物评估，对于验证疾病特异性的神经免疫内型并将这些进展转化为精准医疗至关重要。
总的来说，这些发现支持神经免疫通信是疾病持续和症状表达的重要因素，而其对治疗反应性的影响需要进一步的临床验证。神经生物学与免疫学的更深层次整合因此可能完善当前对过敏性皮肤病的概念，并支持更具个性化的治疗策略的开发。在临床实践中，更好地表征神经免疫机制最终可能支持更精确的患者分层，特别是在持续性瘙痒和症状负担方面，并有助于瘙痒性炎症性皮炎的个体化管理。
