摘要
背景：黏附G蛋白偶联受体D1（ADGRD1，曾用名GPR133）已被证明与肿瘤相关信号通路有关，但其在非小细胞肺癌（NSCLC）中按组织学分型区分的具体临床病理及预后意义尚未得到充分阐明。方法：整合癌症基因组图谱肺腺癌（TCGA-LUAD）和肺鳞状细胞癌（TCGA-LUSC）队列的临床及生存数据，并与来自基因组数据commons（GDC）的标准化基因表达数据进行整合分析。ADGRD1表达量以各队列中位数为界进行二分类，同时作为连续标准化变量进行分析。进行了临床病理关联分析、与预设亚型相关基因的Pearson相关分析、Kaplan-Meier生存分析，以及单因素和多因素Cox比例风险回归分析。分子相关分析采用Benjamini-Hochberg错误发现率校正方法。随后利用GSE30219和GSE50081进行独立验证，并进行随机效应Meta分析及比例风险敏感性分析。结果：高ADGRD1表达与肺腺癌（LUAD）中总生存期（OS）的改善显著相关，单因素分析（HR = 0.542，95% CI = 0.400–0.734，p < 0.001）和经临床调整后的Cox分析（HR = 0.543，95% CI = 0.398–0.740，p < 0.001）结果一致。连续表达量分析显示结果一致，且在纳入EGFR突变状态的另一LUAD模型中，该关联仍具统计学显著性（HR = 0.611，95% CI = 0.391–0.956，p = 0.031）。高ADGRD1表达还与LUAD中无复发生存期（RFS）的改善相关。与之相反，高ADGRD1表达在肺鳞状细胞癌（LUSC）中与总生存期的恶化相关，单因素分析（HR = 1.444，95% CI = 1.099–1.898，p = 0.008）和经临床调整后的分析（HR = 1.501，95% CI = 1.137–1.982，p = 0.004）均证实此关联，但RFS差异无统计学意义。经错误发现率校正后，ADGRD1在LUAD中与TP53表达呈正相关，在LUSC中与CDKN2A、SOX2和PIK3CA呈负相关。独立GEO验证支持了LUAD中的有利关联（合并HR = 0.675，95% CI = 0.538–0.847，p < 0.001），但LUSC中的不利关联未能独立重现（合并HR = 0.909，95% CI = 0.686–1.204，p = 0.504）。结论：ADGRD1在NSCLC中表现出组织学依赖性预后关联。其在LUAD中与生存获益的关联在二分类与连续分析、多因素调整、EGFR突变敏感性分析及独立GEO队列中均具有稳健性。相比之下，TCGA-LUSC中观察到的不利关联未能在外部队列中重现。这些发现支持进一步评估ADGRD1作为亚型特异性预后标志物的价值，尤其是在LUAD中的应用。
