异质性能量转移金属光催化实现未保护硫糖的直接且位点选择性硫糖苷化

《SCIENCE ADVANCES》：Heterogeneous energy-transfer metallaphotocatalysis unlocks direct and site-selective thioglycosylation of unprotected thiosugars

　　

糖缀合物尤其是结构明确的糖肽的构建，对推进生物学研究与药物开发至关重要。然而，未保护硫糖苷与天然生物分子的直接、选择性偶联因传统合成方法与分子中精细复杂官能团不相容而极具挑战。研究人员报道一种异质金属光催化策略，通过能量转移(EnT)机制解决问题：将镍催化中心嵌入光活性共价有机框架(COF)，构建可直接激发瞬态硫糖-镍配合物的体系，绕开传统电子转移(ET)路径的高活化能垒。该方法在温和、操作简便条件下实现位点选择性与立体控制硫糖苷化，周转频率(TOF)达114每小时，催化剂可循环性优异。方法适用性通过氨基酸、生物活性肽等多种底物展示，无需保护基；首次实现抗菌肽mastoparan的异质光催化糖基化并增强其抗肿瘤活性。该研究为精准生物偶联提供通用、可持续工具，在药物发现与化学生物学具直接应用潜力。

研究背景方面，现代合成化学希望建立能直接、选择性构筑复杂结构的催化范式。1-硫糖苷尤以未保护形式在化学生物学和药物发现中十分重要，其相较O-糖苷具更优代谢稳定性、水溶性和生物相容性，可用于糖基供体、生物缀合物及抗肿瘤抗病毒候选物。但直接在复杂分子上安装未保护硫糖苷仍很困难：传统电子转移(ET)路径需高活性金属(0)中间体、高温、化学计量还原剂，官能团耐受差；电催化镍体系需严格无水，不能用于水溶性肽；金属光催化中硫醇单电子氧化在能量上不利，氢原子转移(HAT)难以区分羟基与巯基。根本限制是热驱动ET循环活化能垒过高，因此研究人员提出以能量转移(EnT)驱动、将镍催化剂锚定在光捕获COF中的异质平台，使底物配位镍中心后单重-三重态能隙变窄，可被选择性光激发，从而降低氧化加成能垒。

研究人员将分子镍催化剂嵌入吡啶功能化芘基COF（Pybpy-COF），经NiBr₂·glyme后合成Ni(II)-Pybpy-COF，证明其可通过COF至硫糖-镍配合物的三重态-三重态能量转移(TTEnT)实现低能路径C─S偶联。结论上，该异质EnT金属光催化平台可对未保护硫糖、氨基酸、谷胱甘肽及抗菌肽mastoparan进行直接、位点选择性硫糖苷化，TOF达114 h^?1，较已报道镍ET体系高43倍，催化剂五次循环活性几乎不变，并实现克级合成。论文发表于《SCIENCE ADVANCES》，意义在于把异相催化、光化学与生物分子工程结合，为精准合成糖肽及化学生物学提供可持续新工具。

关键技术方法方面，研究人员采用芘-联吡啶醛缩合构建Pybpy-COF并以湿浸渍法负载Ni(II)；用粉末X射线衍射(PXRD)、X射线光电子能谱(XPS)、扩展X射线吸收精细结构(EXAFS)表征结构与Ni-N配位环境；以可见光蓝LED驱动C─S交叉偶联并做底物适用范围评估；用热过滤与ICP-OES证明异相性；用Stern-Volmer猝灭、低温磷光、EPR及DFT计算阐明EnT机制与Ni(I)/Ni(III)循环；生物端以结直肠癌CT26细胞系评估糖肽细胞毒性。

研究结果部分，Optimization studies（优化研究）中，研究人员以4-碘苯腈与四-O-乙酰基-1-硫-β-D-葡吡喃糖为模型，确立Ni(II)-Pybpy-COF、DIPEA、MeCN:MeOH=3:1、25°C、Ar与455 nm蓝光的优化条件，得99%单一β-端位产物；无镍、无光、无碱均失败，均相芘/镍体系仅6%，说明COF限域与 proximity 提升EnT效率。Substrate scope and synthetic applications（底物适用范围与合成应用）中，芳基卤、杂芳基碘、烯基/炔基溴与不同O-乙酰/苯甲酰硫糖、二糖三糖、α/β硫糖均获高产；未保护半乳糖、纤维二糖、葡萄糖、岩藻糖成功S-芳基化；保护/未保护半胱氨酸、Cys-Gly、Cys-His、谷胱甘肽与芳基碘偶联达86%–98%；未保护硫糖与mastoparan片段MP1/MP2/MP3在MeCN/H₂O中室温蓝光下实现肽骨架硫糖苷化，为异质光催化肽骨架功能化首例，糖修饰MP3对CT26细胞IC₅₀为6.95–19.01 μM且抗肿瘤活性增强。Gram-scale synthesis and recyclability（克级合成与可循环性）中，1.35 g保护硫糖苷与1.09 g未保护硫糖苷高产获得；Ni(II)-Pybpy-COF五次循环后4.35 wt% Ni保留、上清Ni 0.042 ppm，PXRD/XPS/EXAFS证结构稳定，TOF 114 h^?1。

讨论部分，Mechanistic investigations（机理研究）显示均相Ni(bpy)Br₂仅8%，加二苯甲酮提升活性，光敏剂三重态能低于约40 kcal mol^?1无转化且与氧化还原电位不相关，排除SET；硫糖与Ni形成bpy-Ni(II)-SR并在照前完成Ni─S配位，成为能量受体；Stern-Volmer中bpy-Ni(II)-SR的K_SV=927.1 M^?1远强于底物/碱，延长联吡啶连接体COF产率大降，证明近距离EnT；NQ-Pybpy-COF三重态能41.4 kcal mol^?1活性低；自由基捕获剂几乎不影响反应，O₂淬灭三重态使产率大降，EPR见g_II=2.29、g_⊥=2.10的Ni(I)，支持Ni(I)/Ni(III)循环。Density functional theory calculation（密度泛函理论计算）中，bpy-Ni(II)-SR形成ΔG=?29.7 kcal/mol；SET能垒47.94 kcal/mol，TTEnT生成³B仅37.11 kcal/mol，氧化加成能垒5.17 kcal/mol低于传统Ni(I)的15.94 kcal/mol，Ni(III)经还原消除再生Ni(I)。

研究结论部分译为：总之，研究人员通过将Ni(II)物种嵌入光活性Pybpy-COF制备异质金属光催化剂。该平台借助COF向硫糖-镍配合物的能量转移(EnT)驱动1-硫糖功能化，有效降低激发活化能垒并提升EnT效率。方法具高化学选择性、宽底物范围、温和条件与优异官能团耐受性。值得注意的是，未保护1-硫糖苷、氨基酸及生物活性MP肽的直接功能化TOF达114 h^?1，较既往报道提高43倍；克级硫糖苷合成可行，催化剂五次以上循环保留晶性与活性。该工作揭示了1-硫糖苷C─S交叉偶联中异质金属光催化的EnT机制，为合成化学及相关领域提供具广适潜力的通用平台。