动态中性粒细胞与淋巴细胞比值分层免疫治疗肺癌与胃癌患者的生存预后及免疫相关不良事件

《Cancer Management and Research》：Dynamic Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Stratifies Survival and Immune-Related Adverse Events in Lung and Gastric Cancer Patients with Immunotherapy

　　

背景：动态中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）已成为免疫治疗预后的标志物，但免疫治疗后NLR的阶段性变化及其与治疗疗效的关联仍报道不足。本研究旨在阐明接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗患者中NLR动态变化的预后价值。 方法：研究人员回顾性分析了101例接受ICIs治疗的癌症患者（包括肺癌和胃癌）。NLR在三个时间点进行测量：基线（ICIs治疗前）、第1周期（C1，治疗后1个月）和第3周期（C3，治疗后3个月）。采用Pearson卡方检验和Kaplan–Meier生存分析评估NLR动态变化与免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）之间的关联。 结果：基线NLR与irAEs无显著相关性。然而，C1 NLR升高与肺癌和胃癌的早期irAEs均相关（OR = 2.883，p = 0.029）。在肺癌患者中，C3 NLR降低与更长的PFS（HR = 2.376，p = 0.006）和OS（HR = 3.315，p < 0.001）显著相关，而在胃癌中关联较弱（PFS：HR = 1.758，p = 0.085；OS：HR = 2.284，p = 0.019）。多变量分析确定C3 NLR与肺癌患者的PFS和OS均独立相关。此外，NLR升高≥30%可将患者分层为不同的风险类别，其潜在临床价值受肿瘤类型影响。 结论：阶段特异性NLR动态变化与不同的免疫治疗结局相关。C1 NLR与肺癌和胃癌的早期毒性相关，而C3持续NLR降低与肺癌更优的生存结局相关。这些发现提示，纵向、阶段特异性的NLR评估可能为监测治疗相关结局提供补充信息，并需进一步的前瞻性验证。

《动态中性粒细胞与淋巴细胞比值分层免疫治疗肺癌与胃癌患者的生存预后及免疫相关不良事件》论文解读

一、研究背景与目的

免疫治疗在过去十年中彻底改变了实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗格局，显著提高了总生存率，部分患者甚至获得持久缓解。然而，接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗的肺癌和胃癌患者存在显著的临床异质性，其在功能状态、症状负担、合并症、营养状态及整体脆弱性方面差异明显。既往研究已证实，全身性炎症标志物，尤其是中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR），可作为接受免疫治疗癌症患者发生免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的预测性生物标志物。NLR反映了全身炎症与免疫状态之间的平衡。在ICIs治疗过程中，有效的抗肿瘤免疫反应可能降低全身炎症并增强淋巴细胞介导的免疫活性，从而导致NLR下降。然而，NLR是一个动态参数，在免疫治疗过程中可能发生变化，单一基线测量可能无法充分反映这些变化。更重要的是，在不同治疗时间点测量的NLR可能提供关于免疫相关毒性和生存的不同信息。早期和晚期NLR动态变化的临床意义尚未完全阐明。因此，该研究旨在探讨接受ICIs治疗的肺癌或胃癌患者中纵向NLR动态变化与治疗结局之间的关联，评估基线、第1治疗周期（C1）和第3治疗周期（C3）的NLR值，以及从基线到C1（ΔNLR1）和C3（ΔNLR2）的变化，并进一步检验这些NLR参数是否与无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）和irAEs相关。

二、研究设计与方法

该研究为回顾性分析，数据来源于上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科2018年10月至2024年12月期间接受抗PD-1药物治疗的患者，共纳入101例患者。纳入标准包括：根据第8版TNM分期确诊为IV期非小细胞肺癌或胃癌；至少接受过一剂ICIs治疗；基线时存在可测量病灶。排除标准包括：有甲状腺相关疾病史；正在参与其他临床试验；患有骨关节炎、风湿性心脏病或结核病的患者。外周静脉血样本采用EDTA抗凝管采集，使用Sysmex XN-3000全自动血液分析仪基于荧光流式细胞术测定绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）和绝对淋巴细胞计数（absolute lymphocyte count，ALC），NLR由ANC除以ALC计算得出。纵向数据采集时间点设定为基线（首次ICIs给药前7天内）、首次ICIs治疗后1个月（C1 NLR）和3个月（C3 NLR）。NLR截断值5依据既往验证研究确定。ΔNLR1和ΔNLR2分别计算为从基线到C1和C3的百分比变化。根据NLR动态变化将患者分为两组：NLR升高组（incremental NLR，iNLR）定义为C1或C3任一时间点NLR升高超过30%；NLR降低或稳定组（decremental NLR，dNLR）定义为C1或C3评估时NLR变化≤30%（稳定）或任何程度的下降。PFS定义为从ICIs治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间，OS定义为从ICIs治疗开始至死亡的时间。irAEs根据不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版分级，早期irAEs定义为ICIs治疗开始后3个月内发生的事件，晚期irAEs定义为超出此期间发生的事件。统计分析采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 8.0软件，运用Pearson卡方检验、logistic回归分析、Kaplan-Meier分析和Log rank检验，以及单变量和多变量Cox比例回归模型。

三、研究结果

患者特征与NLR动态变化：研究队列共101例患者，59.4%年龄≤65岁，男性占84.2%。肺部恶性肿瘤占57.4%（58/101），胃部肿瘤占42.6%（43/101）。基线时64.4%患者NLR < 5，35.6%患者NLR ≥ 5。C1时72.3%患者NLR < 5，25.7%患者NLR ≥ 5。C3时60.4%患者NLR < 5，30.7%患者NLR ≥ 5。从基线到C1（ΔNLR1），57.4%患者NLR稳定或下降，40.6%患者NLR显著升高（> 30%）。从基线到C3（ΔNLR2），54.5%患者NLR稳定或下降，36.6%患者NLR进行性升高。

irAEs收集：61例患者发生任何级别的irAEs，11例发生≥3级irAEs，发生率分别为60.4%和10.9%。一例患者发生免疫相关性肺炎导致死亡。器官特异性irAEs中，内分泌系统占30.9%，皮肤占26.8%，肺部占11.4%，肝胆系统占7.3%。

变量与irAEs的关联：基线NLR与早期irAEs（p = 0.733）或晚期irAEs（p = 0.792）均无显著关联。C1 NLR升高与早期irAEs显著相关（HR = 2.88，95% CI 1.112–7.473；p = 0.029），但与晚期irAEs无显著相关性（p = 0.100）。ΔNLR1对早期irAEs具有较强预测价值（HR = 3.52，95% CI 1.514–8.205；p = 0.003），而ΔNLR2无显著预测价值（p = 0.897）。相反，C3 NLR降低或稳定与晚期irAEs风险降低相关（HR = 0.27，95% CI 0.083–0.886；p = 0.031）。

肺癌患者NLR与生存的单变量分析：基线NLR与PFS或OS均无显著关联。C1 NLR较低（< 5）的患者PFS（p = 0.004）和OS（p = 0.001）显著更长。C3 NLR较低也与更长的PFS（p = 0.006）和OS（p < 0.001）相关。ΔNLR1降低或稳定的患者PFS显著延长（中位PFS：8.7 vs 5.0个月；HR = 1.922，p = 0.024），OS亦显著更优（中位OS：42.0 vs 11.8个月；HR = 2.425，p = 0.004）。ΔNLR2降低或稳定同样与更长的PFS（中位PFS：9.1 vs 4.1个月；HR = 2.049，p = 0.019）和OS（中位OS：24.0 vs 9.0个月；HR = 2.673，p = 0.002）相关。

胃癌患者NLR与生存的单变量分析：基线NLR和C1 NLR与PFS或OS均无显著关联。C3 NLR较高与PFS缩短呈趋势但未达统计学显著性（HR = 1.758，p = 0.085），但与OS缩短显著相关（HR = 2.284，p = 0.019）。ΔNLR1降低或稳定与PFS（p = 0.229）或OS（p = 0.302）均无显著关联。ΔNLR2降低或稳定与更长的PFS显著相关（中位PFS：7.5 vs 4.5个月；HR = 1.942，p = 0.037），但与OS的关联未达统计学显著性（p = 0.061）。

生存的多变量分析：校正年龄、性别和基线NLR后，C3 NLR仍是肺癌患者PFS（HR = 2.446，p = 0.009）和OS（HR = 3.506，p = 0.001）的独立危险因素。ΔNLR2升高与肺癌患者更短的OS独立相关（HR = 2.756，p = 0.008）。在胃癌患者中，C3 NLR升高与较差的PFS呈趋势相关（HR = 2.045，p = 0.044）。

四、讨论与结论

该研究证实了NLR动态变化在免疫治疗irAEs和临床结局中的时间依赖性预后价值。C1 NLR升高和ΔNLR1与早期irAEs相关，而ΔNLR2降低或稳定与晚期irAEs的发生相关，这种阶段性特异性关联提示irAEs发生可能受不同的免疫病理机制调控。在肺癌患者中，通过初始和后续治疗周期保持NLR稳定或下降的患者PFS和OS结局显著改善，表明持续的免疫稳态可能对实现持久治疗反应至关重要。该研究的多周期评估方法克服了既往单时间点分析的局限性，提供了更全面的NLR预后价值。临床上，早期NLR升高可能反映免疫抑制状态，提示严重irAEs风险；而3个月后持续的NLR下降可能需要加强对迟发性irAEs的监测。该研究也存在一定局限性，包括回顾性设计可能引入选择偏倚、30% NLR变化阈值需要前瞻性验证，以及晚期irAEs与动态NLR的关联需谨慎解读。研究结论为：动态NLR监测可能为接受免疫治疗患者的生存结局评估和irAEs风险分层提供一种简便可行的方法，多变量分析确认第3周期NLR可能具有纵向监测的潜在价值，但这些发现需要在前瞻性研究中进一步验证。该论文发表于《Cancer Management and Research》。