综述：支链氨基酸在猪胎盘营养分配中的作用：一篇综述

《Animals》：The Role of Branched-Chain Amino Acids in Nutrient Allocation of the Porcine Placenta: A Review

　　

简单总结：仔猪存活率和出生体重对养猪业至关重要，而胎盘是决定每头发育中仔猪获得多少营养的器官。然而，我们对哪些特定营养素控制胎盘功能仍知之甚少。本综述探讨了三种称为支链氨基酸（BCAAs）——亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸（猪必须从日粮中获得）——如何影响妊娠母猪的胎盘发育。这些氨基酸之所以引人关注，是因为它们不仅作为构建蛋白质的原材料，还能开启胎盘细胞内的一个关键生长通路。研究人员发现，它们通过四种主要方式支持胎盘功能：从母体穿越至胎儿以滋养发育中的仔猪；为胎盘细胞提供能量并保护其免受损伤；触发新血管形成和细胞生长；以及帮助维持激素和免疫平衡。重要的是，这些氨基酸的过少或过多都会损害胎盘并限制胎儿生长。这意味着在妊娠的不同阶段需要仔细调整它们的量和比例。这样做可以帮助养殖户提高仔猪存活率、增加出生体重，并减少生猪生产中的经济损失。 摘要：在猪的妊娠期间，胎盘是母体与胎儿之间营养物质、气体和信号分子交换的唯一界面，其功能关键性地决定了妊娠结局。支链氨基酸（BCAAs）——亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸——是蛋白质合成的底物，谷氨酸和谷胱甘肽的前体，以及激活雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）通路的信号分子。本综述综合了关于猪胎盘中BCAA转运、分解代谢和信号传导的现有证据，围绕四个机制轴进行组织：转运蛋白介导的跨胎盘转移；支持能量产生和抗氧化防御的局部分解代谢；mTORC1依赖性调控生长和分化；以及对内分泌和免疫稳态的调节。BCAA的缺乏和过量均会损害胎盘功能，通过U型剂量-反应关系导致宫内生长受限（IUGR）和代谢程序异常。关键的知识空白仍然存在，包括对啮齿动物和体外模型的依赖、缺乏标准化的补充方案和剂量-反应数据、未解决的混杂因素（胎次、产仔数、环境），以及缺乏正式的效能分析或荟萃分析综合。研究人员提出精准日粮策略，以优化妊娠期BCAA补充，从而改善猪的繁殖性能。

3. 母猪胎盘结构、BCAA转运、代谢及mTOR信号传导

3.1 胎盘结构与BCAA转运

猪胎盘属于上皮绒毛膜型胎盘，由母体子宫子宫内膜微皱襞与胎儿绒毛膜微绒毛相互交错形成的复杂界面构成。这种显微解剖结构为母胎交换提供了巨大的表面积，携带发育所需的气体、营养物质和废物。与血绒毛膜或内皮绒毛膜胎盘不同，上皮绒毛膜设计保留了母体和胎儿血液供应之间的所有六层组织。对于猪而言，这种结构通过最大化吸收和分泌界面来弥补母胎之间缺乏直接接触的不足，因此至关重要。胎盘的发育经历几个阶段：初次附着、血管化和功能分化。附着阶段通过携带miRNA和蛋白质的细胞外囊泡（EVs）建立滋养层与子宫上皮之间的平滑连接，发出滋养层生长、迁移和侵袭的信号，这对着床和胎盘形成至关重要。随后，血管生成开始，血管开始形成。母体和胎儿脉管系统可由血管生成因子（包括VEGFA、NOS3、FGF9等）重塑，这一过程受这些因子的调控，以便在胎盘发育中控制血管形成。此外，功能分化持续进行，胎盘区域开始变化。特定的胎盘区域可以专门负责营养运输、气体交换、激素分泌等功能，使得不同的胎盘区域能够专门化地执行支持胎儿生长的不同功能。任何一个阶段的紊乱都可能影响胎盘效率和胎儿活力。上皮绒毛膜界面的广泛折叠为高效的BCAA转运和向发育中胎儿输送营养物质奠定了解剖学基础。滋养层表达多种氨基酸转运蛋白，其中系统L转运蛋白（LAT1/SLC7A5和LAT2/SLC7A8）主导大分子中性氨基酸的Na⁺非依赖性交换。系统L转运蛋白执行一种反向转运机制，交换细胞内氨基酸与细胞外底物，从而使必需氨基酸在胎儿隔室中积累。它们的活性受底物可用性和激素信号的调节，并能适应不断变化的母胎营养需求。除了系统L，其他转运系统如系统B⁰⁺和系统y+L也参与了BCAAs的跨胎盘转运，它们在极化的滋养层内的差异定位建立了一个方向性梯度，有助于将氨基酸高效、选择性地从母体转移到胎儿。基于人滋养层研究的体外实验表明，LAT1介导顶膜的亮氨酸摄取，而LAT2促进基底膜的流出；这种极化分布是否在猪的上皮绒毛膜胎盘中保守仍有待直接证实。BCAAs可作为信号分子，调节胎盘代谢和转运蛋白表达。它们是滋养层细胞中mTOR信号通路的激活剂，调节蛋白质合成和细胞生长，并影响营养转运蛋白的丰度。当胎盘mTOR活性增加时，与更高的系统A和系统L转运蛋白活性相关，这有助于促进氨基酸转移和胎儿生长。然而，mTOR信号传导的抑制与转运蛋白表达降低和胎儿生长受限有关。母体营养缺乏或代谢紊乱会改变胎盘BCAA感知和信号传导，导致转运蛋白表达和营养通量的适应不良性变化。所有系统L转运蛋白以及互补的系统B⁰⁺和系统y+L共同导致了BCAA在胎盘间的选择性和高效转移，它们的表达和活性是满足胎儿BCAA需求增加的最快途径。影响BCAA跨胎盘转运的因素包括母血中氨基酸的浓度梯度、胎盘的血管网络和血流、与其他氨基酸的竞争，以及激素和局部信号的控制。

3.2. BCAA代谢、mTOR信号传导与胎盘血管发育

胎盘中存在重要的BCAA分解代谢酶：支链氨基酸转氨酶（BCAT）和支链α-酮酸脱氢酶复合物（BCKDH）。BCAT催化BCAAs的可逆转氨基作用生成支链α-酮酸（BCKAs）和谷氨酸，随后BCKAs被氧化脱羧，产物进入下游代谢。胎盘中的BCAA分解代谢还产生BCKAs，这些BCKAs经三羧酸循环（TCA）氧化并生成三磷酸腺苷（ATP），以满足胎盘用于主动运输、蛋白质合成和细胞增殖的高能量需求。除了能量产生，BCAA分解还产生谷氨酸，后者可进一步转化为谷氨酰胺或脯氨酸。谷氨酰胺对核苷酸合成至关重要，而脯氨酸对胶原蛋白生成和胎盘细胞外基质稳定性很重要。此外，谷氨酸及其衍生物可作为信号分子和抗氧化剂的前体；例如，谷氨酸可以作为谷胱甘肽合成的底物，谷胱甘肽是一种关键的细胞内抗氧化剂，可防止胎盘细胞遭受氧化应激。来自亮氨酸分解的一种代谢物是β-羟基-β-甲基丁酸（HMB），它可以促进蛋白质合成、减少蛋白质分解，并支持免疫反应。HMB的抗炎特性可能通过减少通常破坏胎盘功能和胎儿生长的过度炎症反应来促进胎盘稳态。除了HMB，BCAA分解代谢产生还原当量，生成NADH和FADH₂，这些辅因子是细胞氧化还原平衡和能量代谢的重要组成部分。它们进入线粒体电子传递链，调节氧化磷酸化并控制细胞的氧化状态。总体而言，BCAT和BCKDH促进BCKAs和谷氨酸的BCAA代谢，将氨基酸代谢与能量产生、抗氧化防御和参与胎盘代谢稳态的生物合成途径整合在一起。亮氨酸已知是雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的最大激活剂，mTORC1是细胞生长和代谢的关键调节因子。亮氨酸对mTORC1的激活涉及Rag GTP酶介导的通路，该通路将mTORC1招募到溶酶体表面，这是其激活的关键。一旦被激活，mTORC1会磷酸化下游效应子，如4E-BP1和S6K1。4E-BP1的磷酸化释放eIF4E，允许eIF4F复合物的组装并启动帽依赖的翻译，而S6K1磷酸化则增强核糖体生物发生和翻译延伸。在胎盘滋养层细胞中，这些过程驱动滋养层的增殖和肥大，这对胎盘的发育和功能至关重要。此外，mTORC1信号调节胎盘生长因子（如VEGF）的合成和分泌，促进胎盘血管化并增加营养交换的表面积。在分子水平上，亮氨酸感知可能涉及抑制性Sestrin2-GATOR2复合物的解离。总之，亮氨酸通过Rag GTP酶依赖的溶酶体招募激活mTORC1，磷酸化下游效应子以驱动蛋白质合成和细胞增殖，同时调节自噬和血管生成因子的产生。胎盘中的mTOR通路可作为整合各种母体营养和激素信号的关键枢纽，这些信号包括BCAAs、胰岛素、IGF-1和瘦素。BCAAs，特别是亮氨酸，是mTOR信号的有效激活剂，能促进蛋白质合成和胎盘营养转运能力。激素信号如胰岛素和IGF-1刺激mTOR上游的PI3K/Akt信号，并促进胎儿营养转运蛋白的表达。瘦素通过将母体能量储存与胎盘功能联系起来，促进胎盘mTOR信号传导。因此，BCAAs通过调节mTOR活性来匹配营养供应与胎儿需求，在营养耗竭条件下增强mTOR信号传导，并在营养应激期间增强激素信号。总之，mTOR-HIF-1α轴整合了BCAA可用性与胎盘血管发育、营养转运蛋白表达和代谢适应，支持与母体营养状况相匹配的胎儿营养供应。

4. BCAAs对血管生成、内分泌功能和炎症的影响

4.1. 血管生成与营养运输

支链氨基酸（BCAAs），尤其是亮氨酸，通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的mTOR通路来引导胎盘血流。mTOR/HIF-1α的激活导致血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PlGF）的产生，这两种都是促血管生成因子，它们产生并重塑胎盘绒毛毛细血管网络，为母胎交换连接提供更大的表面积和效率，促进包括BCAAs在内的营养物质向发育中的胎儿吸收。VEGF和PlGF刺激新血管形成和胎盘血管中现有脉管系统的重塑，以满足胎儿日益增长的代谢需求。BCAAs也可能通过一氧化氮（NO）合成调节血管张力，NO是一种强效血管扩张剂，可促进胎盘血流和营养交换效率。猪的膳食BCAA补充研究表明，亮氨酸和缬氨酸可能对全身产生影响，这种影响可能体现在胎盘血流和炎症反应中，从而间接通过维持胎盘组织来促进血管生成。总之，BCAAs通过mTOR-HIF-1α-VEGF信号促进胎盘血管生成，支持血管发育以促进营养和氧气运输。猪模型表明，血管生成因子如VEGFA及其受体KDR在胎盘母体侧高表达，毛细血管密度和表面积增加，通过减少扩散距离促进营养交换。猪的营养摄取研究表明，改善氨基酸可用性可上调胎盘血管生成和营养运输的基因表达。BCAAs可以作为类似信号分子，整合代谢线索，帮助调节胎盘血管生成和营养运输。BCAAs可能作为上游代谢信号调节这种耦合，协调血管生长与转运蛋白表达，确保同步的营养输送。胎盘中的氧化应激和炎症状态会影响血管生成和营养运输。BCAAs可能减少氧化损伤并帮助维持血管完整性。事实上，胎盘血管生成和营养运输的耦合可能部分由作为上游信号的BCAAs调节。充分的血管化可以确保营养转运蛋白的底物可用性。同时，有效的运输可以支持血管细胞增殖。这就形成了一个正反馈循环，对胎盘功能和胎儿发育至关重要。

4.2. 内分泌功能与免疫调节

胎盘是妊娠期的一个关键内分泌系统。它能够合成和释放激素，如孕酮和雌激素，以及胎盘催乳素，这有助于维持妊娠并支持胎儿发育。BCAAs，尤其是亮氨酸，既是蛋白质合成的底物，也是通过mTOR通路促进胎盘类固醇生成的信号分子。亮氨酸通过激活mTOR影响胎盘激素合成，mTOR调节类固醇生成急性调节蛋白（StAR）的表达，该蛋白促进胆固醇流入线粒体，这是类固醇激素（如孕酮）合成的限速步骤。通过mTOR上调StAR表达可以增加孕酮的产生，从而为妊娠稳定创造所需的激素条件。最近的猪细胞实验表明，氨基酸可用性与胎盘类固醇生成相关。在培养的猪滋养层细胞中，增强支链氨基酸（尤其是亮氨酸）可以改善细胞色素P450侧链裂解酶（CYP11A1）和3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）的表达，这些是孕酮和雌激素产生的关键酶。此外，氨基酸对mTORC1的激活被发现可以调节甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP1），该蛋白决定了类固醇激素的脂质可用性，并与胎盘内分泌产生相关联。除了孕酮，BCAAs还可能影响胎盘催乳素（PL）的产生，PL调节妊娠期间的母体代谢反应。猪胎盘催乳素（pPL）的水平与胎盘质量和滋养层增殖率相关，这两者都受mTORC1活性调控。由于BCAAs是有效的mTORC1激活剂，充足的BCAA营养可能允许pPL的产生。BCAA代谢与胎盘激素产生之间的联系不仅限于类固醇生成；还包括甲状腺激素调节和胰岛素样生长因子（IGF）轴的调节。胎盘III型碘甲腺原氨酸脱碘酶（DIO3）通过营养可用性和mTOR信号在母胎位点调节甲状腺激素。此外，胎盘IGF轴，包括IGF-1、IGF-2及其结合蛋白（IGFBPs），对氨基酸供应有响应。BCAAs可能通过mTORC1介导的IGF-1受体表达上调来增强局部IGF-1信号，从而放大母胎界面的生长因子信号，促进滋养层增殖和分化。因此，BCAAs通过作为代谢底物和信号分子，经由mTORC1调节类固醇生成酶表达，从而影响胎盘激素产生。在妊娠期间，胎盘维持免疫耐受，保护半同种异体胎儿免受母体免疫排斥，同时保持抵抗感染的能力。这种微妙的平衡是由母胎界面的多种免疫控制机制介导的。BCAAs及其代谢物，特别是β-羟基-β-甲基丁酸（HMB），通过抗炎机制在这种免疫微环境中发挥关键作用。HMB可以通过抑制NF-κB信号通路来促进抗炎作用，从而减少胎盘内过度的炎症反应，有助于妊娠稳态。猪的滋养层表达非经典MHC I类分子（SLA Ib类），被认为在介导母胎界面的免疫耐受中起类似于人HLA-G的作用；滋养层上缺乏经典的SLA II类表达减少了母体CD4⁺ T细胞的直接激活和活化，进一步促进免疫耐受。免疫耐受的一个关键组成部分是调节性T细胞（Tregs）的功能，它抑制针对胎儿抗原的母体免疫反应。在猪的妊娠中，Tregs在妊娠期间积聚于子宫内膜，它们的扩增受到包括TGF-β和IL-10在内的局部细胞因子环境的影响。BCAAs可以影响这种免疫平衡，它们调节Treg功能，可以支持免疫系统中调节性T细胞的扩增，这个过程有望帮助维持妊娠期间的耐受状态。此外，ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）可以下调TLR4表达，减少母胎界面的促炎细胞因子产生。实际上，BCAAs及其代谢物可以调节胎盘免疫微环境，这意味着它们可以调节炎症通路并支持Treg介导的耐受，同时也维持Th1/Th2平衡，这对成功妊娠至关重要。

5. BCAA缺乏或过量对胎盘功能的影响

5.1. BCAA缺乏与宫内生长受限

当母猪日粮缺乏支链氨基酸（BCAAs）或这些营养物质的胎盘运输受损时，胎儿发育可能会受到干扰。这种情况可能导致宫内生长受限（IUGR）。胎盘是母胎间营养交换的界面，严重依赖于雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路来控制蛋白质合成和血管生成，这两者对胎盘功能和胎儿生长都至关重要。当母体BCAA供应不足或胎盘转运机制受损时，mTOR信号可能被抑制，导致胎盘蛋白质合成减少和血管生成受损。这一级联反应导致胎盘功能不全，向胎儿的营养输送减少，进而导致生长受限。在形态学上，来自IUGR仔猪的胎盘显示出一些异常，包括绒毛结构发育不良和血管密度降低。这些缺陷损害了胎盘支持胎儿需求的能力，值得注意的是，转录组学分析揭示了氨基酸转运蛋白基因和蛋白的下调，例如系统L转运蛋白LAT1和系统A转运蛋白，这些对BCAA摄取和跨胎盘转移至关重要。这些分子改变与胎盘mTOR活性降低有关，进一步加剧了营养转运缺陷。转运蛋白表达减少会损害胎盘氨基酸通量，特别是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，而这些氨基酸对胎儿蛋白质沉积和生长信号至关重要。实验模型证明了BCAAs在胎盘和胎儿发育中的重要性。另一方面，导致循环BCAA水平降低的母体营养不良或有毒物质暴露会导致胎盘功能障碍和胎儿生长迟缓。在细胞水平上，BCAA缺乏会损害滋养层分化和合体化，这对于建立有效的母胎交换表面至关重要。mTORC1下游转录因子EB（TFEB）已被确定为滋养层合体化的关键调节因子，其表达与mTOR活性和胎盘血管发育呈正相关。由于BCAA不足导致的mTOR信号抑制会导致TFEB功能受损，从而导致合体滋养层形成缺陷和胎盘血管化受损，从而限制了向胎儿的营养供应。IUGR胎盘还表现出免疫和炎症基因的改变表达谱，与细胞因子信号传导和免疫反应相关的通路富集，这会损害胎盘功能和营养转运能力。总之，这些发现描绘了一个机制框架，其中母体BCAA缺乏或胎盘转运功能障碍抑制mTOR信号，减少蛋白质合成和血管生成，并损害滋养层分化，导致胎盘功能不全和营养供应减少。这一级联反应与IUGR胎盘中观察到的形态学和分子异常相关。

5.2. BCAA过量与代谢编程异常

过量的支链氨基酸（BCAAs），特别是亮氨酸，会破坏胎盘和胎儿循环中的氨基酸平衡。这可能导致具有长期影响的代谢编程异常。当母体BCAA水平过高时，氨基酸谱可能变得不平衡。这种“氨基酸毒性”会干扰其他必需氨基酸的转运和利用，而这些氨基酸对胎儿发育至关重要。这种不平衡会影响胎盘功能，因为它改变了氨基酸转运蛋白的表达和活性，减少了向胎儿的营养输送。当母体BCAA水平升高时，胎儿胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可能过早增加。这些激素会设定后代的代谢设定点。这种早期的激素激增可能使后代易患产后肥胖和代谢综合征，这一过程被称为“代谢编程”。过量的BCAAs，特别是亮氨酸，可以激活胎盘细胞中的mTOR并抑制自噬，这可能导致代谢应激和功能紊乱。过量的BCAAs还可能引发组织中的氧化应激和炎症反应。在机制方面，过量的亮氨酸通过共享的转运系统和分解代谢酶竞争性抑制异亮氨酸和缬氨酸的转运和代谢。这导致这两种BCAAs的相对缺乏，即使总体BCAA过量。这种氨基酸失衡可能触发“亮氨酸悖论”：升高的亮氨酸浓度虽然通过mTORC1急性刺激蛋白质合成，但通过共享的BCAT和BCKDH酶增强其在周围组织中的分解代谢，从而长期消耗所有三种BCAAs的循环水平。这种竞争性抑制发生在多个层面：（1）系统L转运蛋白优先交换亮氨酸与其他大分子中性氨基酸；（2）BCAT催化所有三种BCAAs的转氨基作用，源自亮氨酸的α-酮异己酸（KIC）竞争同一酶；（3）BCKDH复合物分解代谢所有三种BCKAs，源自亮氨酸的代谢物可能使该复合物饱和。在胎盘水平，过量BCAAs引起的慢性mTORC1过度激活可能通过PERK-eIF2α-ATF4通路诱导内质网（ER）应激，导致滋养层功能受损和凋亡增加。此外，BCAAs的不足和过量均可通过激活NLRP3炎症小体并产生IL-1β和IL-6导致胎盘炎症，这些促炎条件会影响营养转运和滋养层活力。从胎儿代谢编程的角度来看，妊娠期母体BCAA过量可导致胎儿代谢基因的表观遗传改变，例如参与胰岛素信号传导和脂质代谢的启动子基因的DNA甲基化，并且这些改变可能持续存在。总之，这些发现表明，母体BCAA摄入量与胎儿结局之间的关系遵循U形曲线，其中BCAA供应不足和过量都可能同时损害胎盘功能和胎儿发育。最佳的补充方案需要在整个妊娠期内精确校准BCAA水平和比例。

6. 营养策略与未来展望

6.1. 阶段特异性BCAA补充

优化母猪妊娠期的支链氨基酸（BCAAs：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）以最大化胎盘发育和胎儿发育。胎盘生长和胎儿营养需求要求BCAAs的总水平以及亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸之间的比例具有阶段特异性变化，以实现有效利用并避免冲突。尽管全面的母猪特异性证据仍然有限，但来自初步研究的新兴数据已经探索了阶段特异性的BCAA补充模式：早期妊娠以快速的胎盘组织生长和分化为特征，需要平衡数量的BCAAs来支持蛋白质积累和细胞代谢。中期妊娠伴随着持续的胎盘扩张和胎儿器官发生，需要调整BCAAs的量以满足胎儿氨基酸需求的增加。晚期妊娠是胎儿生长和营养转移最快的时期。胎盘中氨基酸载体的数量增加，胎盘的代谢效率提高。日粮BCAAs应反映胎儿蛋白质摄取和代谢的需求。猪模型表明需要根据妊娠阶段调整BCAA水平。此外，平衡BCAAs很重要，因为过量的亮氨酸会抑制分解BCAAs的分解代谢酶，当比例不平衡时可能导致异亮氨酸和缬氨酸缺乏，这会降低采食量并使生长性能恶化。大约2:1:2的比例可能有助于脂质代谢并改善育肥猪的肉质，对妊娠期的营养分配也有潜在益处。BCAA水平和比例的调整应考虑它们与其他营养素的相互作用，包括精氨酸、谷氨酰胺和葡萄糖，这可以优化胎盘功能和胎儿生长。精氨酸可以增加子宫胎盘血流并帮助营养传输。谷氨酰胺可以增强免疫力，葡萄糖是胎盘和胎儿的主要能量来源。BCAAs与这些营养素共同补充可能会有帮助。阶段特异性母猪日粮BCAA摄入应考虑：早期妊娠提供平衡的BCAA用于胎盘附着和初始血管化。中期妊娠逐步增加总BCAA支持以适应增长的胎盘质量和胎儿器官发生。晚期妊娠，当胎儿生长非常迅速时，补充亮氨酸可增加胎盘mTORC1激活和氨基酸转运能力，并提高仔猪出生体重。然而，在此期间应避免过量的亮氨酸，以防止与异亮氨酸和缬氨酸产生拮抗作用；建议维持亮氨酸:异亮氨酸:缬氨酸的比例约为2:1:2。在妊娠早中期补充精氨酸预计可通过NO介导的血管舒张改善胎盘血管发育，这与BCAAs在血管生成方面的作用协同。蛋氨酸补充可以支持胎盘SAM依赖的甲基化反应，并通过MAT2A-mTORC1轴帮助VEGF-A翻译。在围孕期和早期妊娠补充叶酸可以支持一碳代谢和DNA甲基化。这些通路通过其代谢相互联系补充了BCAA介导的信号传导。妊娠期母猪的精准BCAA补充应根据胎盘发育阶段进行调整，并关注BCAA比例以及与其他功能性营养素的协同相互作用。解释所综述文献的一个重要挑战是，各研究之间缺乏标准化的BCAA补充方案。报告的单个BCAA剂量范围从日粮干物质的0.3%到1.5%，补充期从单一妊娠阶段到整个妊娠期不等，且亮氨酸:异亮氨酸:缬氨酸的比例差异很大。此外，大多数研究报告的是单剂量水平的结果，排除了系统的剂量-反应评估。几个混杂变量——包括母体胎次、产仔数、环境条件和基础日粮组成——也可能影响BCAA与结局之间的关系。母体年龄和胎次关键性地支配营养分配：初产母猪优先将BCAAs用于自身瘦肉组织的增长，造成母胎营养竞争，而高产老母猪常表现出子宫血管衰老、氧化应激和对胎盘mTORC1反应性减弱。与此同时，高产品系的大窝产仔数会引起严重的宫内拥挤，限制个体胎盘表面积并引发局部缺氧和内质网应激，从而下调LAT1/LAT2转运蛋白表达并抑制异质性胎盘微区中的mTORC1信号传导。此外，季节性热应激等环境应激源通过外周血管舒张减少子宫胎盘血流，下调胎盘营养转运蛋白表达和血管重塑，而炎症或卫生挑战会将循环中的BCAAs从胎儿转向母体肝脏免疫反应。除了这些混杂因素，缺乏标准化的补充方案和缺乏多剂量设计阻碍了系统的剂量-反应评估。因此，未来的体内研究应实施标准化的BCAA方案，并使用混合效应模型在统计学上校正胎次、产仔数和环境指数。

6.2. 新型添加剂与功能性氨基酸

新的饲料添加剂和功能性氨基酸，如BCAA代谢物HMB及其类似物，可能通过更安全、更有效地调节mTOR和血管生成等关键信号过程来帮助母猪的胎盘功能。BCAAs如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸是影响蛋白质合成和细胞代谢的关键氨基酸。最近的研究表明，mTOR信号对胎盘营养转运和血管发育至关重要，这对胎儿生长和存活具有重要意义。例如，猪胎盘中的皮质醇信号激活mTORC1信号，通过增加转运蛋白GLUT3和LAT2来增加葡萄糖和氨基酸转运，改善胎盘功能和胎儿生长。然而，直接的BCAAs可能受到代谢失衡或安全性考虑的限制，而像HMB（亮氨酸的产物）这样的代谢物或结构相似的物质可能是更合适的饲料成分，可以调整mTOR信号和血管生成以获得更安全的反应。HMB在其他物种中已被报道通过mTOR激活促进肌肉蛋白质产生和抑制蛋白水解，并可机械性地应用于调节mTOR通路。通过控制mTOR活性，HMB或其变体可能改善胎盘营养转运蛋白表达和VEGF诱导的血管生成，以改善亮氨酸和胎儿供应，这与日粮中添加功能性氨基酸如精氨酸和蛋氨酸分别通过一氧化氮合成和WNT3A/CTNNB1信号促进胎盘血管生成和抗氧化反应的发现一致。最后，蛋氨酸-mTORC1-S6K1-VEGF-A被证明是通过SAM-MAT2A-mTORC1调节胎盘动脉形成的关键调控因子，显示了氨基酸代谢对胎盘血管发育的重要性。除了单一的氨基酸代谢物，“功能性氨基酸”组合的概念因其在减轻母体应激源（如热应激和感染）方面的协同效应而受到关注，这些应激源会对胎盘功能产生负面影响。氧化应激和炎症是妊娠期间常见的挑战，会损害胎盘血管生成和营养转运，导致IUGR和低出生体重仔猪。

6.3. 未来研究方向

开发能够模拟猪胎盘复杂细胞类型和功能的体外模型对于研究支链氨基酸（BCAAs）在营养分配中的作用非常重要。最近，源自足月猪胎盘的猪滋养层类器官（sTOs）已被证明保留了关键的转录特征，并能自我组织成不同的滋养层群体，重现了体内的细胞多样性。当与来自中期妊娠胎盘的空间转录组学数据相结合时，这些类器官可以用作一个平台来研究细胞类型特异性作用和胎盘发育中的分子通路。使用此类类器官系统以及已建立的滋养层细胞系，有助于在高通量中进行基因功能的控制和筛选。基因编辑技术可用于敲除或修饰编码BCAA受体和氨基酸转运蛋白的基因，揭示它们对BCAA摄取和信号传导以及下游对胎盘生长影响的贡献。这种方法可以避免体内研究的局限性，在体内研究中，细胞复杂性和全身性因素使得难以获得清晰的机制见解。此外，基因编辑的胎盘模型可用于研究BCAA转运如何影响滋养层增殖和迁移以及血管生成，这些对胎盘形态发生和功能至关重要。将基因编辑与这些模型中的转录组学和蛋白质组学分析相结合，有助于识别由BCAAs调控的信号通路。最终，这些体外系统使得能够详细研究胎盘中BCAA相关的分子机制，有助于确定治疗靶点以优化胎儿生长和窝均匀度。全面理解BCAAs如何调节胎盘生理需要能够捕获胎盘基因表达、蛋白质丰度以及代谢通量的多组学分析。转录组学研究表明，胎盘发育和功能受基因表达的动态变化调控，包括营养转运、血管生成和细胞增殖的基因。然而，mRNA水平并不总是与蛋白质表达或代谢活性相关，因此需要进行蛋白质组学和代谢组学分析。总之，将体外模型和多组学技术与长期动物研究相结合，对于将机制见解转化为改善胎盘BCAA代谢和繁殖结果的实际营养策略至关重要。必须承认当前证据基础的若干局限性。大部分机制证据来源于啮齿动物模型和体外系统；考虑到上皮绒毛膜与血绒毛膜结构的差异，直接将其转化到母猪胎盘需要谨慎。体内母猪研究的数量仍然有限，许多报告的效果缺乏正式的效能分析，引发了对统计稳健性的担忧。这篇叙述性综述不包括正式的荟萃分析；研究设计、剂量和结局指标的异质性排除了有意义的统计合并。我们鼓励未来的研究者报告带有置信区间效应量，并进行先验效能分析。此外，所综述研究的质量尚未得到系统评估。未来的系统评价应纳入标准化的质量评估工具，以评估证据基础的强度和可靠性。

7. 结论

研究人员认为支链氨基酸（BCAAs），特别是亮氨酸，是母猪胎盘中营养分配的重要调节因子。它们不仅仅是营养底物。当激活mTORC1信号时，BCAAs可以协调胎盘生长和血管生成，同时调节氨基酸转运以支持胎儿发育。然而，BCAAs的缺乏和过量都会通过不同的机制损害胎盘功能：缺乏会降低mTORC1活性，从而损害营养转运能力，而过量则会扰乱氨基酸平衡并可能导致代谢编程异常。BCAA代谢与激素信号、免疫调节以及血管发育的整合表明胎盘营养感知是复杂的。未来的研究可以侧重于阶段特异性BCAA需求模型和多组学方法以识别细胞类型特异性反应。研究人员应该研究精准营养策略。BCAAs与其他功能性氨基酸之间的相互作用值得特别关注。全面理解BCAA介导的胎盘营养分配将为改善猪的繁殖和仔猪存活提供可行的见解。未来的研究应优先考虑：（1）在定义明确的母猪群体中进行标准化、剂量控制的BCAA干预试验，并具有足够的统计效能；（2）采用多组学方法来识别使用先进模型（如滋养层类器官）的细胞类型特异性反应；（3）研究BCAAs与其他功能性氨基酸的相互作用，以制定综合补充策略；（4）随着证据基础的成熟，进行包含效应量和置信区间的系统评价和荟萃分析；（5）将机制见解转化为考虑妊娠阶段、品种和环境背景的精准营养策略。