电子重排CuMg@ZIF纳米平台用于pH响应性序贯治疗：从糖尿病创面感染清除到神经血管新生

《Bioactive Materials》：Electron-rearranged CuMg@ZIF nanoplatform for pH-Responsive sequential therapy: From infection eradication to neuroangiogenesis in diabetic wounds

　　

糖尿病创面的病理微环境显著增加细菌感染、过度炎症、血管病变及神经病变，从而阻碍创面愈合。为解决上述问题，研究人员构建了一种具有pH响应性降解和多重酶活性（过氧化物酶（POD）样活性、超氧化物歧化酶（SOD）样活性及过氧化氢酶（CAT）样活性）的铜镁共掺杂ZIF-8（CuMg@ZIF）纳米平台。密度泛函理论（DFT）计算表明，Cu和Mg掺杂诱导ZIF框架中金属-氮键的拉伸和电子重排，增强了酸性微环境中的降解及随后的离子释放，并提高Cu⁺/Cu²⁺比率，从而改善多重酶活性。CuMg@ZIF通过快速释放金属离子和产生•OH，在低浓度（50 μg/ml）下表现出优异的抗菌效率（对金黄色葡萄球菌（S. aureus）为100%，对大肠杆菌（E. coli）为99.98%）。灭菌后，CuMg@ZIF的SOD样和CAT样活性以及适度的离子释放可清除活性氧（ROS），促进巨噬细胞活性恢复和M2表型极化，从而抑制炎症反应并分泌抗炎细胞因子，进一步增强内皮细胞、神经细胞和成纤维细胞的生物学功能。该研究提供了一种有前景的pH敏感疗法，用于消除感染、促进免疫调控、神经血管新生及细胞外基质（ECM）重塑，从而加速糖尿病创面修复过程。

**论文解读：电子重排CuMg@ZIF纳米平台用于糖尿病创面的pH响应性序贯治疗**

**一、研究背景与意义**

糖尿病已成为全球十大致命疾病之一，影响超过5.89亿人的健康。持续高血糖导致氧化应激和活性氧（ROS）积累，引发过度炎症、血管病变和周围神经病变，严重阻碍糖尿病创面修复。糖尿病足溃疡（DFU）作为最常见且严重的并发症之一，约50%的病例发生感染，约20%最终需要截肢，导致严重残疾甚至死亡。传统治疗方法包括抗生素、清创、负压治疗和高压氧治疗，但受限于抗菌效率低和微环境调控能力弱，难以满足复杂病理微环境的管理需求。

感染性糖尿病创面微环境呈现动态pH变化：细菌感染产生有机酸使局部pH降至4～6.5，而愈合过程逐渐恢复至近中性。这种pH梯度为设计响应性治疗平台提供了契机。金属有机框架（MOF）尤其是沸石咪唑酯框架-8（ZIF-8），凭借其pH响应降解特性和良好生物相容性在组织修复领域受到广泛关注。然而，纯ZIF-8功能单一，其金属-氮键强度对pH敏感性的影响机制尚未阐明，离子掺杂如何改变框架结构及电子分布、进而影响降解和酶活性的机理仍不明确。此外，Cu/Mg共掺杂体系面临金属离子聚集毒性问题，其对ZIF-8框架结构及感染性糖尿病创面多生物功能的影响仍需深入探索。

**二、研究概述**

针对上述问题，研究人员设计并构建了Cu和Mg共掺杂的ZIF-8纳米平台（CuMg@ZIF），通过电子重排策略实现pH响应性序贯治疗。研究表明，Cu²⁺和Mg²⁺共掺杂引起ZIF框架中Zn-N键拉伸和电子重排，在酸性感染环境中加速框架降解和离子释放，同时提高Cu⁺/Cu²⁺比率，增强多重酶活性。该平台在低浓度（50 μg/ml）下对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）的杀菌效率分别达到100%和99.98%；在灭菌后的中性愈合环境中，通过SOD/CAT样活性清除过量ROS，促进巨噬细胞M2表型极化，协同低剂量金属离子增强内皮细胞、神经细胞和成纤维细胞功能，加速神经血管新生和细胞外基质（ECM）重塑。研究成果发表在《Bioactive Materials》上，为感染性糖尿病创面的临床管理提供了有前景的pH敏感序贯治疗策略。

**三、主要技术方法**

研究人员采用一步合成法制备ZIF-8、Cu@ZIF及CuMg@ZIF纳米酶，并通过调控Cu/Zn摩尔比（20%）和后续Mg掺杂优化材料性能。材料表征运用X射线衍射（XRD）、X射线光电子能谱（XPS）、扫描电子显微镜（SEM）及透射电子显微镜（TEM）。酶活性评价通过3,3′,5,5′-四甲基联苯胺（TMB）显色法、ABTS自由基清除法及电子自旋共振（ESR）完成。密度泛函理论（DFT）结合晶体轨道Hamilton布居（COHP）和Bader电荷分析揭示掺杂机制。体外抗菌实验选用S. aureus和E. coli，细胞实验采用RAW264.7巨噬细胞、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）、施万细胞（RSC96）和成纤维细胞（L929）。体内实验采用S. aureus感染的正常大鼠和链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠感染创面模型。

**四、研究结果**

**4.1 CuMg@ZIF纳米酶的构建与表征**

扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）显示CuMg@ZIF保持ZIF-8的菱形十二面体形貌，粒径约168.4 nm，Cu和Mg元素均匀分布。XRD证实掺杂未改变ZIF-8基本晶体结构，主峰左移表明框架畸变。XPS分析显示Cu以Cu⁺和Cu²⁺双价态存在，CuMg@ZIF的Cu⁺/Cu²⁺比率达1.47，较Cu@ZIF（1.18）提高约25%。

**4.2 pH响应酶活性与降解性能及机制**

酶活性测试表明，Cu掺杂赋予ZIF-8 POD样活性，Mg共掺杂进一步增强。在pH 5.5时，CuMg@ZIF的POD样活性较Cu@ZIF提高约20%；而SOD/CAT样活性在pH 7.4时最强，较Cu@ZIF分别提高约10%和17%。离子释放实验显示，pH 5.5时CuMg@ZIF的Zn、Cu、Mg释放量均显著高于其他组，且14天后粒子降解至约40 nm。DFT计算揭示，Cu/Mg掺杂