《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：TIP60-mediated acetylation of UHRF1 is associated with tumor cell-dependent M2-like macrophage phenotypes and aggressiveness in gastric cardia adenocarcinoma
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•UHRF1 被确定为 GCA 中的关键调节因子。•UHRF1 与 M2 型巨噬细胞特征相关。•TIP60 乙酰化 UHRF1 并增强其在 GCA 中的表达。•TIP60/UHRF1 轴与肿瘤依赖性的 M2 型巨噬细胞变化有关。•TIP60/UHRF1 可能作为 GCA 的潜
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UHRF1 被确定为 GCA 中的关键调节因子。
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UHRF1 与 M2 型巨噬细胞特征相关。
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TIP60 乙酰化 UHRF1 并增强其在 GCA 中的表达。
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TIP60/UHRF1 轴与肿瘤依赖性的 M2 型巨噬细胞变化有关。
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TIP60/UHRF1 可能作为 GCA 的潜在治疗靶点。
引言
胃贲门腺癌（GCA）是发生于胃食管交界处的胃癌亚型。近年来，其发病率在全球范围内上升，尤其在中国高风险地区 [1], [2]。由于其解剖位置及早期症状不典型，大多数患者在晚期被诊断，导致治疗机会有限且预后较差 [1], [3]。目前的治疗主要包括手术、化疗、放疗和靶向治疗，但其疗效受到肿瘤异质性和免疫微环境的限制 [4], [5]。近年来，免疫治疗在各种恶性肿瘤的治疗中取得了实质性进展，但其在 GCA 中的治疗益处一直不一致，表明该疾病底层的免疫调节机制仍未完全清楚 [6], [7]。因此，识别参与 GCA 发生和进展的关键调节因子，并阐明其与肿瘤免疫微环境的相互作用，已成为当前研究的主要焦点。
肿瘤免疫微环境对肿瘤进展、转移和治疗反应具有关键影响。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是该微环境的关键组成部分 [8], [9], [10]。根据极化状态，巨噬细胞通常分为 M1 和 M2 表型，分别与促炎抗肿瘤活性和免疫抑制促瘤效应相关 [11], [12]。在多种恶性肿瘤类型中，M2 巨噬细胞与免疫逃逸、血管生成和侵袭性转移密切相关，其高浸润水平通常预示着不良预后 [13], [14]。M2 巨噬细胞的分化和维持受多种细胞因子和信号通路调节 [15]；然而，调控 GCA 中 M2 巨噬细胞极化的确切机制尚未完全阐明。更深入地表征驱动巨噬细胞向 M2 表型极化的关键分子，不仅有助于增强我们对 GCA 免疫逃逸的理解，还可能揭示肿瘤免疫治疗的新靶点。
在分子水平上，表观遗传调节因子在肿瘤发生和进展中的作用日益受到关注 [16]。UHRF1（含 PHD 和 RING 指域的大分子类泛素蛋白 1）是一种关键的表观遗传调节因子，在多种癌症类型中高表达，并与 DNA 甲基化、细胞周期调节和恶性肿瘤行为密切相关 [17], [18]。越来越多的证据表明，UHRF1 的功能不仅取决于其表达水平，还取决于多样的翻译后修饰；其中，乙酰化在调节其蛋白质稳定性和下游基因调控活性方面起着关键作用 [19]。TIP60（Tat 相互作用蛋白，60 kDa）是一种重要的组蛋白乙酰转移酶，除调节组蛋白修饰外，还乙酰化 p53 等非组蛋白底物，从而影响细胞命运决定、DNA 损伤修复和免疫调节过程 [20]。最近的研究表明，TIP60 可能通过乙酰化关键蛋白参与免疫细胞功能的调节 [21]；然而，TIP60 是否通过 UHRF1 乙酰化调节巨噬细胞极化，及其在 GCA 进展中的具体作用，仍有待阐明。
鉴于目前缺乏广泛接受的 GCA 特异性细胞模型，本研究采用了常用的与胃腺癌和胃食管交界腺癌相关的细胞系进行体外实验，以探索与 GCA 发生和进展相关的分子机制。本研究旨在调查 TIP60 介导的 UHRF1 乙酰化在 GCA 进展中的作用及其与免疫微环境改变的功能关系，特别是其与肿瘤细胞依赖性巨噬细胞 M2 型表型变化的关联。通过界定 UHRF1 在肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭中的作用，以及其对巨噬细胞功能调节的潜在影响，本研究试图阐明乙酰化 UHRF1 如何与免疫微环境相互作用以驱动 GCA 的恶性进展。进一步阐明乙酰转移酶 TIP60 在此过程中的核心调节作用，为 GCA 免疫逃逸和疾病进展的机制提供了新的见解。总体而言，本研究不仅扩展了当前对 GCA 免疫调节网络的理解，也为靶向 TIP60/UHRF1 轴提供了理论依据，从而提出了 GCA 精准免疫治疗的新策略。其科学意义在于识别了一种此前未被认识的免疫调节机制，而其临床相关性在于可能为开发更有效的联合治疗策略提供信息，最终改善 GCA 患者的治疗结果和生存预后。
章节片段
临床组织样本收集
在本研究中，我们收集了 10 名诊断为 GCA 患者的临床组织样本。“队列包括 7 名男性和 3 名女性患者，年龄 45-70 岁。GCA 参与者的纳入标准如下：(1) 经组织病理学确诊为特定病理类型；(2) 病理确诊为 GCA；(3) 既往未接受化疗、放疗或其他抗肿瘤治疗；(4) 无合并恶性肿瘤；(5) 无其他代谢障碍；
体外 验证 UHRF1 促进 GCA 进展
为了识别 GCA 发展中涉及的关键基因，对三名 GCA 患者的肿瘤组织及匹配的邻近非癌组织进行了转录组测序。共鉴定出 206 个差异表达基因（DEGs）（图 S1A）。随后对 DEGs 进行功能富集分析显示，它们在调节单加氧酶活性和细胞对 cAMP 的反应等机制中起重要作用（GO 富集分析）。KEGG 富集分析显示 DEGs 涉及
讨论
本研究系统调查了 UHRF1 在 GCA 中的表达特征及其与肿瘤进展和免疫微环境改变的关系。通过整合多组学分析和功能验证实验，我们确认 UHRF1 在 GCA 组织中显著过表达，并促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。这些发现与先前报告的 UHRF1 在胃
伦理声明
所有动物实验均获得蚌埠医科大学动物伦理委员会批准（编号：[2023] 418）。
基金资助
本研究由蚌埠医科大学重点自然科学基金项目（编号：2022byzd065）资助。
未引用参考文献
[32], [37], [45], [46]
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能会影响本论文中报告的工作。
王彬彬 | 张登勇 | 宋世龙 | 于大俊 | 李智翔
