《Experimental Lung Research》：Correlation between ACE2 and monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension in rats
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背景：肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）的病死率较高。本研究旨在确定ACE2与野百合碱（monocrotaline, MCT）诱导的大鼠PAH之间的相关性。方法：研究人员将大鼠随机分为4组：对照组；MCT组；
背景：肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）的病死率较高。本研究旨在确定ACE2与野百合碱（monocrotaline, MCT）诱导的大鼠PAH之间的相关性。方法：研究人员将大鼠随机分为4组：对照组；MCT组；resorcinolnaphthalein（Rec）组；以及Rec + A779（Mas受体拮抗剂）组。对照组大鼠在第1天接受单次皮下注射生理盐水，并从第2天起皮下植入含生理盐水的渗透泵胶囊。其他3组大鼠在第1天接受单次皮下注射MCT。分别在MCT组、Rec组和Rec + A779组大鼠皮下植入含有生理盐水、Rec以及Rec + A779的微型渗透泵。结果：采用MCT成功构建PAH大鼠模型。ACE2降低了PAH大鼠的平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure, mPAP）、右心室肥厚指数（right ventricular hypertrophy index, RVHI）和肺动脉中膜厚度（p?该研究发表于《Experimental Lung Research》。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是以肺血管收缩和血管重塑为主要特征的疾病，最终可进展为右心衰竭和死亡，病死率较高。其病理特征包括肺小动脉重塑、内膜增生、炎性细胞浸润、平滑肌细胞肥大、丛状血管损伤和血栓形成。现有靶向治疗药物价格昂贵且疗效有限，因而亟需安全、有效且经济的治疗策略。内皮功能障碍在PAH早期起关键作用，导致一氧化氮（nitric oxide, NO）和前列环素等血管舒张因子与内皮素、血栓素A2及5-羟色胺等血管收缩因子失衡，进而引起肺血管平滑肌过度增殖、炎症因子释放、肺纤维化和肺血管阻力增加。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）在心血管调节中具有重要作用，经典ACE-AngII-AT1轴参与血管收缩、细胞增殖、炎症反应、纤维化和水钠潴留，其中血管紧张素II（angiotensin II, Ang II）是主要效应分子。血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）主要定位于肺血管内皮细胞、I型和II型肺泡上皮细胞、血管平滑肌细胞及细支气管上皮细胞，可将Ang II水解为七肽血管紧张素-(1-7)（angiotensin-(1-7), Ang-(1-7)）。既往研究表明，ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴可拮抗经典ACE-AngII-AT1轴，发挥血管舒张、抗增殖、抗氧化应激、抗炎和抗纤维化等心血管保护作用。ACE2在多种肺疾病中也具有保护效应，如减轻肺纤维化、保护急性肺损伤和缓解慢性阻塞性肺疾病炎症反应。此外，ACE2给药可逆转BMPR2R899X突变大鼠的肺动脉高压。NO具有维持血管舒张、抑制血小板聚集和肺血管平滑肌增殖等保护作用。研究显示，Ang-(1-7)可激活PI3K/Akt通路，使内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）在Ser1177位点持续磷酸化，但具体机制仍不明确。因此，本研究旨在确定ACE2与野百合碱（monocrotaline, MCT）诱导的大鼠PAH之间的相关性，并验证ACE2下游Akt/eNOS信号通路是否参与其中。
研究人员采用32只清洁级健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（12周龄，250–300 g），随机分为对照组、MCT组、Rec组和Rec+A779（Mas受体拮抗剂）组。采用一次性皮下注射MCT建立PAH大鼠模型，并于第2天起通过皮下植入渗透泵持续28天给予生理盐水、ACE2激活剂resorcinolnaphthalein（Rec）或Rec联合A779。实验中采用非侵入性尾套法测量大鼠收缩压，通过右心导管术测量平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure, mPAP），计算右心室肥厚指数（right ventricular hypertrophy index, RVHI）；通过HE染色观察肺小动脉中膜厚度百分比（wall thickness percent, WT%）；采用Western blot检测肺组织ACE2、Mas、磷酸化Akt（P-Akt）和磷酸化eNOS（P-eNOS）蛋白表达；采用ELISA检测肺组织Ang-(1-7)浓度，并检测NO含量。
血流动力学结果：通过右心导管测压发现，MCT组大鼠mPAP（31.41±4.12 mmHg）较空白对照组（11.17±2.77 mmHg）显著升高（p<0.001），RVHI亦显著增加（0.576±0.065 vs. 0.332±0.054，p<0.05）。Rec组mPAP（13.62±2.03 mmHg）较MCT组显著降低且与对照组无显著差异，RVHI（0.366±0.064）也与对照组相当。Rec+A779组mPAP（25.89±3.53 mmHg）和RVHI（0.550±0.060）较对照组和Rec组显著升高（p<0.05）。各时间点收缩压在组间无显著差异。
肺动脉中膜增厚程度：通过HE染色和图像分析发现，MCT组肺动脉中膜WT%为76.5±11.09，较对照组（14.66±4.18）显著升高（p<0.001）；Rec组WT%为21.28±7.90，与对照组无显著差异；Rec+A779组WT%为63.25±10.44，显著高于对照组和Rec组。形态学上，
