综述：生物制剂在中度至极重度慢性阻塞性肺疾病患者中的疗效：一项系统综述

《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Efficacy of Biologics in Patients with Moderate to Very Severe COPD: A Systematic Review

　　

摘要

越来越多的生物制剂被批准或正在开发用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。其中许多药物可减少COPD急性加重（AECOPD），尤其是在血嗜酸性粒细胞计数（BEC）升高的患者中。本系统综述检索了PubMed和Ovid（MEDLINE和Embase）数据库，纳入自建库至2025年7月9日发表的、针对中度至极重度COPD患者使用生物制剂的2期和3期随机对照试验。研究人员评估了每种生物制剂在整体人群及按基线BEC分层下的AECOPD发生率、支气管扩张剂前（BD）第1秒用力呼气容积（FEV₁）较基线的变化以及圣乔治呼吸问卷（SGRQ）/COPD专用SGRQ（SGRQ-C）总评分。共纳入16篇文献，涵盖7种生物制剂（astegolimab、benralizumab、dupilumab、itepekimab、mepolizumab、tezepelumab和tozorakimab）的12项研究。在无基线BEC限制的总体研究人群中，所测试的生物制剂（astegolimab、benralizumab、itepekimab和tezepelumab）均未较安慰剂减少AECOPD。在基线BEC ≥300 个/μL（benralizumab、dupilumab和mepolizumab）、BEC <300 个/μL（astegolimab）以及BEC ≥150 个/μL（mepolizumab和tezepelumab）的患者中观察到AECOPD减少。在总体研究人群中，itepekimab和tezepelumab改善了支气管扩张剂前FEV₁；在基线BEC ≥300 个/μL（dupilumab和tezepelumab）、BEC ≥250 个/μL（itepekimab）、BEC ≥150 个/μL（tozorakimab）以及BEC <300 个/μL（dupilumab）的患者中也观察到肺功能改善。在基线BEC ≥300 个/μL（dupilumab和tezepelumab）的患者中观察到SGRQ总评分改善，而astegolimab在BEC >170 个/μL的患者中改善了SGRQ-C总评分。总体而言，在中度至极重度COPD患者中，AECOPD的减少以及肺功能和健康相关生活质量的改善因生物制剂和基线BEC亚组而异；在各项研究内部，基线BEC升高患者的疗效通常更佳，提示这些患者可能从生物制剂治疗中获益最大。

引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）在全球范围内造成沉重疾病负担，影响超过4亿人，2021年全球新增病例1690万，死亡370万例。COPD是一种异质性呼吸系统疾病，以持续性气流受限、相关症状和急性加重为特征。除呼吸系统影响外，COPD还具有更广泛的全身影响，涉及代谢、肌肉骨骼和心血管系统。

COPD急性加重（AECOPD）由潜在的病理生理变化驱动，包括气道和全身炎症加重以及气流受限恶化，这些变化共同促进疾病进展。AECOPD的严重程度可分为轻度（仅需短效支气管扩张剂治疗）、中度（需短效支气管扩张剂联合口服糖皮质激素和/或抗生素治疗）或重度（需急诊或住院治疗）。患者经历的每次急性加重均对其健康相关生活质量产生负面影响，并增加未来急性加重的风险和潜在严重程度、医疗资源利用、住院率及死亡率。因此，降低AECOPD的频率和严重程度是关键治疗目标。

血嗜酸性粒细胞计数（BEC）升高与AECOPD风险增加相关，这归因于2型炎症和上游上皮源性警报素细胞因子的存在。靶向2型炎症通路的生物制剂，包括dupilumab（抗白细胞介素[IL]-4Rα，从而阻断IL-4和IL-13）、mepolizumab（抗IL-5）和benralizumab（抗IL-5Rα），已在嗜酸性粒细胞型COPD患者中显示出减少AECOPD的疗效。Dupilumab和mepolizumab已在美国获得监管批准用于治疗成人嗜酸性粒细胞型COPD，dupilumab亦在欧洲获批。其他靶点超出下游2型炎症介质的生物制剂正在开发用于COPD，包括astegolimab（抗ST2）、itepekimab和tozorakimab（抗IL-33）以及tezepelumab（抗胸腺基质淋巴细胞生成素[TSLP]）。多种其他生物制剂在COPD中的开发已终止，包括CNTO 6785（抗IL-17）、ABX-IL8（抗IL-8）、infliximab和etanercept（抗肿瘤坏死因子α）以及MEDI89868（抗IL-1）。

既往一项系统文献综述和荟萃分析评估了截至2024年10月发表的、靶向COPD炎症通路的生物制剂（astegolimab、benralizumab、CNTO 6785、dupilumab、infliximab、itepekimab、MEDI89868和mepolizumab）的随机对照试验（RCT）疗效和安全性数据。该分析发现，生物制剂显著降低了中重度COPD急性加重率，其中在嗜酸性粒细胞型COPD且既往一年内有频繁急性加重史的患者中观察到最大治疗获益。肺功能和健康相关生活质量的改善也有报道。鉴于tezepelumab和tozorakimab（既往综述未纳入的生物制剂）已公布数据，以及其他生物制剂获得更多疗效数据，本系统文献综述旨在总结评估生物制剂在中度至极重度COPD患者中应用的2期和3期RCT证据，主要关注生物制剂在降低AECOPD发生率方面的疗效，并在可获得的情况下按基线BEC进行分层分析。

材料与方法

文献检索

本系统文献综述按照系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行和实施，但未在系统综述数据库中注册，也未制定正式方案。研究人员系统检索了PubMed和Ovid（MEDLINE和Embase）数据库，以识别自建库至2025年7月9日（含）发表的、评估生物制剂在中度至极重度COPD患者中疗效的2期和3期RCT。检索字符串包含与COPD、生物制剂和RCT相关的术语。检索限于英文发表的人体研究。两位评审员（一位为作者E A Gandhi，另一位为非作者R Claes[医学 writer]）独立根据标题和摘要筛选结果，然后根据纳入标准评估记录的合格性。研究选择方面的任何差异通过共识或与第三位评审员协商解决。

纳入和排除标准

用于识别相关文献的PICOS框架见补充表S2。纳入的文献评估了生物制剂对中度至极重度COPD患者中重度AECOPD年化率的影响（总体和/或按基线BEC、吸烟状况、基线呼出气一氧化氮分数[FeNO]水平或年龄分层）。报告以下感兴趣次要结局的文献也被纳入：支气管扩张剂前（BD）第1秒用力呼气容积（FEV₁）较基线的变化以及圣乔治呼吸问卷（SGRQ）或COPD专用SGRQ（SGRQ-C）总评分。所研究的生物制剂可处于开发阶段或已获批用于治疗COPD。符合以下标准的文献被排除：（1）重复发表（包括已被全文稿件取代的会议摘要）；（2）未评估感兴趣干预措施（生物制剂）；（3）评估已不再用于治疗COPD开发的生物制剂；（4）非RCT（如临床前或病例研究）；（5）非2期或3期RCT；（6）无至少一项感兴趣治疗结局的数据；（7）非感兴趣研究人群；（8）荟萃分析和/或综述。全文出版物、会议摘要和已发布结果的ClinicalTrials.gov记录均符合纳入条件。

数据提取和汇总

对于每篇纳入的文献（补充表S3），由一位评审员（作者E A Gandhi）将数据提取到标准化表格中，并由第二位评审员（非作者R Claes[医学 writer]）核实数据录入的准确性（补充表S4）。提取的数据包括：（1）研究设计；（2）研究人群；（3）评估的生物制剂（给药方案和治疗持续时间）；以及（4）生物制剂对AECOPD年化率（主要关注点）以及支气管扩张剂前FEV₁和SGRQ总评分较基线变化的影响，包括总体和按基线BEC、吸烟状况、基线FeNO水平和年龄分层的数据。对于SGRQ治疗结局，纳入了使用原始50项SGRQ或40项SGRQ-C的研究；两份问卷的总评分范围均为0（最佳健康状态）至100（最差健康状态）。支气管扩张剂前FEV₁和SGRQ或SGRQ-C总评分较基线的变化在治疗结束时评估（除非另有说明）。在汇总数据时，确定某种生物制剂在减少AECOPD或其他结局改善方面是否有效，是基于报告的估计比率比值的95%置信区间（CI），或生物制剂与安慰剂相比的基线变化；由于p值报告不一致，未使用p值。例如，对于AECOPD比率，该生物制剂与安慰剂比较的BEC亚组估计值的95% CI必须低于1才能证明在减少AECOPD方面有效。对于给定的BEC亚组，在可获得的情况下，优先呈现来自单次试验和单一剂量的报告数据，而非汇总数据（试验或剂量）。

偏倚风险评估

使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具2（ROB2）在研究/试验层面（而非所有纳入的文献）评估偏倚风险。该工具评估了五个领域的偏倚风险：（1）随机化过程；（2）偏离预期干预措施；（3）结局数据缺失；（4）结局测量；以及（5）选择性报告。每个领域被评为低风险、存在一定问题或高风险。如果所有领域均为低风险，则总体偏倚评为低风险；如果无高风险领域但存在一些问题，则评为存在一定问题；如果任何领域为高风险，则评为高风险。

结果

文献检索、筛选和选择

系统文献检索共识别出651篇文献。其中，624篇在标题和摘要筛选后被排除。排除的最常见原因是该文献与生物制剂治疗无关（n=482）或未报告至少一项感兴趣结局（n=49）。其余27篇文献经全文筛选，另有11条记录被排除，原因在于未报告至少一项感兴趣结局（n=9）或重复（n=2）。

纳入研究概述

共有16篇文献描述了12项2期或3期RCT的结果，符合纳入标准并被纳入本综述。11项研究（13篇文献）报告了生物制剂对AECOPD的影响（总体或按基线BEC、吸烟史、基线FeNO水平或年龄分层）。8项研究（11篇文献）报告了支气管扩张剂前FEV₁（总体或按基线BEC、基线FeNO水平、年龄或吸烟史分层），10项研究（8篇文献）报告了SGRQ或SGRQ-C总评分较基线的变化（总体或按基线BEC分层）。

每项研究的参与者人数从81例到2255例不等，治疗周期从24周至56周不等。在7项研究中，研究人群被描述为患有中度至重度或极重度COPD；在5项研究中，根据包括FEV₁ <80%预计值在内的研究纳入标准，确认研究人群患有中度至重度/极重度COPD，符合慢性阻塞性肺疾病全球倡议2-4级分类。所评估的生物制剂和剂量为astegolimab 490 mg（1项研究）、benralizumab 10 mg、30 mg和100 mg（3项研究）、dupilumab 300 mg（2项研究）、itepekimab 300 mg（1项研究）、mepolizumab 100 mg和300 mg（3项研究）、tezepelumab 420 mg（1项研究）以及tozorakimab 600 mg（1项研究）。

偏倚风险评估

在12项研究中，10项被判定为低偏倚风险。其余2项存在一定问题的研究中，1项报告了符合方案分析，1项报告了事后分析，因此在报告结果的选择方面存在潜在偏倚风险。

患者基线人口统计学和临床特征

所纳入研究中各治疗组意向性治疗/总体人群的基线人口统计学和临床特征概述见表2。各纳入研究个体组的平均年龄范围为62.9-70.8岁。大多数研究招募的男性（范围：53.0%-72.4%）多于女性。既往12个月内AECOPD的平均次数范围为1.6至3.1次，平均支气管扩张剂前FEV₁占预计值百分比范围为37.0%至49.9%，平均SGRQ总评分范围为48.1至60.1。所有研究均招募当前或既往吸烟者，吸烟史≥10包年。各研究组的平均吸烟史范围为38.6至57.8包年。

生物制剂对AECOPD的影响

生物制剂在无基线BEC限制的总体研究人群中（图2A）以及按基线BEC分层（高于界值，图2B；低于界值，图2C）对AECOPD发生率的影响见图2和补充表S5。在无基线BEC限制的总体研究人群中，所测试的生物制剂（astegolimab、benralizumab 100 mg、itepekimab和tezepelumab）均未较安慰剂减少AECOPD（图2A）。在基线BEC ≥150 个/μL的患者中，mepolizumab 100 mg（METREO和METREX研究）和tezepelumab较安慰剂减少了AECOPD（图2B）。在基线BEC <300 个/μL的患者中，astegolimab较安慰剂减少了AECOPD；在基线BEC ≥300 个/μL的患者中，benralizumab 100 mg（GALATHEA研究）、dupilumab（BOREAS和NOTUS研究）以及mepolizumab 100 mg（MATINEE研究）较安慰剂减少了AECOPD。此外，BOREAS研究中，基线BEC ≥500 个/μL、≥700 个/μL和≥900 个/μL的患者使用dupilumab也观察到AECOPD较安慰剂减少。在GALATHEA和TERRANOVA的汇总分析中，接受三联疗法、BEC升高且既往一年内有三次或以上急性加重的患者中，benralizumab 100 mg较安慰剂减少了AECOPD（比率比值[95% CI]：0.70 [0.56， 0.88]）。在各研究内部，基线BEC升高患者的AECOPD减少幅度通常大于BEC较低的患者（图2B和C）。一个例外是astegolimab，其在基线BEC <300 个/μL的患者中显示出疗效，但在基线BEC ≥300 个/μL的患者中未显示疗效。

多项研究评估了不同吸烟史亚组患者的AECOPD减少情况（2a期NCT03546907、COPD-ST2OP 2期、BOREAS和NOTUS[单项研究和汇总分析]以及MATINEE）。在这些研究中，dupilumab和itepekimab显示出减少AECOPD的疗效。Dupilumab治疗在BOREAS研究中减少了既往吸烟者而非当前吸烟者的AECOPD（比率比值[95% CI]：分别为0.69 [0.55， 0.87]和0.75 [0.52， 1.07]），在NOTUS研究的两个亚组中均减少了AECOPD（分别为0.68 [0.53， 0.89]和0.62 [0.42， 0.90]）。在BOREAS和NOTUS的汇总分析中，既往和当前吸烟者的AECOPD减少幅度相似（分别为0.69 [0.58， 0.82]和0.68 [0.53， 0.88]）。在2a期NCT03546907研究中，itepekimab在既往吸烟者中较安慰剂减少了AECOPD（0.58 [0.39， 0.85]），但在当前吸烟者中未减少（1.09 [0.74， 1.61]）。

BOREAS、NOTUS和COURSE研究评估了按基线FeNO水平分层的AECOPD减少情况。在BOREAS和NOTUS研究中，dupilumab治疗在基线FeNO水平≥20 ppb的患者中较安慰剂减少了AECOPD（比率比值[95% CI]：BOREAS 0.63 [0.45， 0.87]；NOTUS 0.47 [0.33， 0.68]），但在基线FeNO水平<20 ppb的患者中未减少（BOREAS 0.86 [0.66， 1.10]；NOTUS 0.81 [0.60， 1.10]）。BOREAS和NOTUS的汇总分析显示类似趋势（FeNO水平≥20 ppb为0.55 [0.43， 0.70]；FeNO水平<20 ppb为0.82 [0.68， 1.00]）。在BOREAS研究中，基线FeNO水平≥40 ppb的患者（0.58 [0.44， 0.76]）比基线FeNO水平≥20 ppb的患者（0.71 [0.59， 0.86]）观察到更大的AECOPD减少。在BOREAS和NOTUS的汇总分析中，dupilumab较安慰剂对AECOPD的减少也随基线FeNO水平升高而增加（FeNO水平≥20 ppb为0.69 [0.60， 0.80]；FeNO水平≥40 ppb为0.56 [0.46， 0.69]）。在COURSE研究中，tezepelumab在基线FeNO水平≥25 ppb的患者中较安慰剂减少了AECOPD（0.46 [0.22， 0.98]），但在基线FeNO水平<25 ppb的患者中未减少（0.99 [0.69， 1.43]）。

BOREAS、NOTUS、MATINEE和COURSE研究评估了按年龄组分层的AECOPD减少情况。在MATINEE中，mepolizumab 100 mg治疗在≥65岁患者中较安慰剂减少了AECOPD（比率比值[95% CI]：0.72 [0.58， 0.90]），但在40-64岁患者中未减少（0.93 [0.68， 1.28]）。在BOREAS和NOTUS研究中，dupilumab在<65岁患者（BOREAS 0.66 [0.49， 0.90]；NOTUS 0.62 [0.46， 0.84]）和≥65岁患者（BOREAS 0.74 [0.57， 0.95]；NOTUS 0.71 [0.53， 0.97]）中均减少了AECOPD。在BOREAS和NOTUS的汇总分析中，dupilumab治疗与<65岁（0.65 [0.53， 0.81]）、≥65岁（0.72 [0.59， 0.87]）、40-64岁和65-74岁患者的AECOPD减少相关，但在75-85岁患者中未减少（0.68 [0.45， 1.02]）。在COURSE中，tezepelumab在40-65岁患者中较安慰剂减少了AECOPD（0.55 [0.33， 0.92]），但在65-80岁患者中未减少（1.00 [0.70， 1.44]）。

tozorakimab的文献中未报告AECOPD数据。

生物制剂对肺功能（支气管扩张剂前FEV₁）的影响

生物制剂较安慰剂对支气管扩张剂前FEV₁较基线变化的影响（总体和按基线BEC分层）见图3和补充表S6。在无基线BEC限制的总体研究人群中，itepekimab和tezepelumab显示出生物制剂治疗较安慰剂改善支气管扩张剂前FEV₁。在基线BEC ≥300 个/μL的患者中，dupilumab（BOREAS和NOTUS研究）和tezepelumab显示出改善支气管扩张剂前FEV₁的疗效。Itepekimab在基线BEC ≥250 个/μL的患者中以及tozorakimab在基线BEC ≥150 个/μL的患者中也显示出支气管扩张剂前FEV₁的改善。与AECOPD类似，在可获得某种生物制剂（itepekimab、tezepelumab和tozorakimab）高和低BEC亚组数据的情况下，趋势是BEC升高患者的疗效更佳。

BOREAS和NOTUS（单项研究和汇总分析）、2a期NCT03546907和FRONTIER-4研究评估了按吸烟史分层的支气管扩张剂前FEV₁较基线变化。在BOREAS研究中，dupilumab治疗在第12周较安慰剂改善了既往吸烟者的支气管扩张剂前FEV₁（最小二乘[LS]均值差[95% CI]：0.093 L [0.039， 0.146]），但在当前吸烟者中未改善（0.057 L [–0.006， 0.120]）。在NOTUS中，dupilumab治疗在第12周较安慰剂改善了既往和当前吸烟者的支气管扩张剂前FEV₁（分别为0.085 L [0.031， 0.138]和0.070 L [0.006， 0.134]）。BOREAS和NOTUS的汇总分析发现，dupilumab在第12周较安慰剂改善了既往吸烟者（0.089 L [0.052， 0.127]）和当前吸烟者（0.064 L [0.020， 0.109]）的支气管扩张剂前FEV₁。在2a期NCT03546907研究中，itepekimab治疗在第16-24周较安慰剂改善了既往吸烟者的支气管扩张剂前FEV₁（0.09 L [0.02， 0.15]），但在当前吸烟者中未改善（0.02 L [–0.05， 0.09]）。在FRONTIER-4研究中，tozorakimab治疗在第12周未较安慰剂改善当前吸烟者（0.025 L [–0.036， 0.086]）或既往吸烟者（0.032 L [–0.019， 0.083]）的支气管扩张剂前FEV₁。

BOREAS、NOTUS和COURSE研究评估了按基线FeNO水平分层的支气管扩张剂前FEV₁较基线变化。在BOREAS和NOTUS研究中，dupilumab治疗在第12周较安慰剂改善了基线FeNO水平<20 ppb（LS均值差[95% CI]：BOREAS 0.064 L [0.018， 0.111]；NOTUS 0.050 L [0.001， 0.099]）和基线FeNO水平≥20 ppb（BOREAS 0.124 [0.045， 0.203]；NOTUS 0.141 [0.058， 0.223]）患者的支气管扩张剂前FEV₁。在BOREAS和NOTUS的汇总分析中，dupilumab治疗在第12周较安慰剂改善了基线FeNO水平≥20 ppb患者的支气管扩张剂前FEV₁（0.131 L [0.074， 0.187]）。在COURSE研究中，tezepelumab在基线FeNO水平≥25 ppb的患者中较安慰剂改善了支气管扩张剂前FEV₁（0.118 L [0.016， 0.220]），但在基线FeNO水平<25 ppb的患者中未改善（0.031 L [–0.020， 0.082]）。

BOREAS和NOTUS研究评估了按年龄组分层的支气管扩张剂前FEV₁较基线变化。在BOREAS中，dupilumab治疗在第12周较安慰剂改善了<65岁（LS均值差[95% CI]：0.114 L [0.039， 0.189]）和≥65岁（0.063 L [0.015， 0.110]）患者的支气管扩张剂前FEV₁。在NOTUS中，dupilumab治疗在第12周较安慰剂改善了<65岁患者的支气管扩张剂前FEV₁（0.118 L [0.045， 0.191]），但未改善≥65岁患者的支气管扩张剂前FEV₁（0.044 [–0.005， 0.093]）。

生物制剂对患者报告结局（SGRQ）的影响

生物制剂较安慰剂对SGRQ或SGRQ-C总评分较基线变化的影响（总体和按基线BEC分层）见图4和补充表S7。在无基线BEC限制的总体研究人群中，astegolimab显示出生物制剂治疗较安慰剂改善SGRQ-C总评分。按基线BEC报告时，dupilumab（BOREAS和NOTUS研究）和tezepelumab在基线BEC ≥300 个/μL的患者中显示出生物制剂治疗较安慰剂改善SGRQ总评分。此外，benralizumab 100 mg在GALATHEA研究中基线BEC ≥220 个/μL的患者中以及astegolimab在基线BEC >170 个/μL的患者中也观察到SGRQ总评分改善。值得注意的是，拥有多个BEC亚组数据的生物制剂均未在亚组间一致地显示SGRQ总评分改善。在可按BEC亚组获得数据的情况下（astegolimab和tezepelumab），BEC升高患者的疗效更大。

除tezepelumab外，所纳入的任何生物制剂均无可按吸烟状态、FeNO水平或年龄亚组提供的SGRQ总评分数据。在COURSE研究中，tezepelumab在基线FeNO水平<25 ppb（LS均值差[95% CI]：–2.18 [–6.24， 1.88]）或基线FeNO水平≥25 ppb（–5.33 [–13.56， 2.91]）的患者中均未较安慰剂改善SGRQ总评分。

讨论

本系统综述对截至2025年7月9日发表的随机、安慰剂对照临床试验数据进行了全面概述，评估了生物制剂治疗对中度至重度COPD患者急性加重率、肺功能和患者报告的健康相关生活质量的影响。综述特别关注了基于基线BEC的治疗疗效差异，在先前研究基础上拓展了对COPD患者生物制剂治疗临床获益的理解。虽然所纳入文献在研究设计和患者人群方面的差异限制了研究间的比较，但这是一项方法学严谨的系统综述，纳入了实施良好且报告清晰的RCT，为生物制剂在COPD患者中的疗效证据提供了有价值的更新。

astegolimab、benralizumab、dupilumab、itepekimab、mepolizumab和tezepelumab的现有数据显示，生物制剂对COPD急性加重率的影响因基线BEC而异，各研究内部通常在基线BEC升高的患者中观察到最大降幅。支气管扩张剂前FEV₁和SGRQ总评分改善方面也观察到类似趋势，其中itepekimab、tezepelumab和tozorakimab的支气管扩张剂前FEV₁数据以及astegolimab和tezepelumab的SGRQ总评分数据均可在低于和高于BEC阈值亚组中获得。这些发现可能为临床医生在为中度至重度COPD患者选择最合适的治疗策略时提供参考。所纳入生物制剂的不同作用机制可能导致部分治疗间疗效差异。然而，在解读不同研究、终点和患者亚组之间生物制剂在减少AECOPD以及改善肺功能和健康相关生活质量方面的任何疗效差异时，应考虑研究设计和患者人群的差异。

除tozorakimab外，所有纳入的生物制剂均研究了较安慰剂减少AECOPD的疗效。这些生物制剂在特定的基线BEC亚组中显示出疗效：基线BEC ≥150 个/μL（mepolizumab 100 mg和tezepelumab）、≥300 个/μL（benralizumab[GALATHEA研究]、dupilumab和mepolizumab）、≥500 个/μL（dupilumab）、≥700 个/μL（dupilumab）、≥900 个/μL（dupilumab）以及<300 个/μL（astegolimab）。Itepekimab在总体研究人群（无基线BEC限制）或任何评估的亚组中均未显示疗效。值得注意的是，本综述中astegolimab、itepekimab和tezepelumab的研究为2期试验，而benralizumab、dupilumab和mepolizumab的研究为3期试验。astegolimab、itepekimab、tezepelumab和tozorakimab的3期试验、benralizumab的另一次3期试验以及抗IL-4Rα单克隆抗体CM310在COPD中的2/3期试验正在进行或近期已完成。虽然尚待更详细报告，astegolimab的初步结果显示3期ARNASA研究未达到52周年化急性加重率统计学显著降低的主要终点，而itepekimab在3期AERIFY-1中达到了中重度急性加重统计学显著降低的主要终点，但在3期AERIFY-2中未达到。当获得更完整的数据时，这些3期研究将进一步深入了解这些较新生物制剂的疗效。总体而言，当前已发表数据支持在具有嗜酸性粒细胞表型的COPD患者中靶向2型炎症通路的治疗获益。在IL-5/IL-5R、IL-4Rα（IL-4/IL-13）抑制剂以及上游靶点ST2和TSLP的抑制剂中观察到急性加重减少。

在评估生物制剂对肺功能的影响时，在已发表3期RCT数据的生物制剂中，dupilumab在基线BEC ≥300 个/μL的患者中较安慰剂改善了支气管扩张剂前FEV₁较基线的变化。相比之下，benralizumab和mepolizumab在评估的任何基线BEC亚组中均未显示疗效。在本综述仅报告2期RCT数据的生物制剂中，itepekimab在总体研究人群（独立于基线BEC）和基线BEC ≥250 个/μL的患者中较安慰剂改善了肺功能，tezepelumab在总体研究人群（独立于基线BEC）和基线BEC ≥300 个/μL的患者中显示出改善，tozorakimab在基线BEC ≥150 个/μL的患者中改善了肺功能。这些具有2期数据的生物制剂靶向上皮源性警报素——IL-33（itepekimab和tozorakimab）和TSLP（tezepelumab）——它们作用于mepolizumab和benralizumab靶点IL-5和IL-5R的上游。阻断这些上游介质比靶向下游细胞因子（如IL-5）具有更广泛的治疗效应。上皮源性警报素阻断联合抗IL-4Rα治疗也较安慰剂改善了SGRQ总评分：astegolimab在总体研究人群（独立于基线BEC）和基线BEC ≤170 个/μL的患者中，以及dupilumab和tezepelumab在基线BEC ≥300 个/μL的患者中。这些发现反映了肺功能与患者报告的健康相关生活质量之间的强相关性，肺功能较差始终与较低的健康相关生活质量评分相关。

本研究的发现建立在近年来发表的若干叙述性综述基础上，这些综述强调了精准医学和早期干预对改善COPD患者疾病结局的重要性。此外，本研究还扩展了既往比较COPD患者生物制剂疗效的系统文献综述和网络荟萃分析的发现。这些包括Ohnishi等人2002年对生物制剂双盲、安慰剂对照试验的系统文献综述，该综述纳入了外周血嗜酸性粒细胞计数升高患者的抗IL-5疗法试验。与本研究结果一致，Ohnishi等人报告benralizumab和mepolizumab倾向于减少BEC升高患者的中重度COPD急性加重，但两者均未在该人群中一致改善SGRQ总评分。虽然所纳入的benralizumab试验和文献与当前系统综述相同，但本综述额外纳入了一项mepolizumab研究（MATINEE），该研究提供了mepolizumab在BEC ≥300 个/μL（AECOPD率改善）和≥500 个/μL（AECOPD率未显著改善）患者亚组中影响的见解。在Xiong等人2024年开展的评估COPD患者RCT中单克隆抗体或常规双联治疗药物疗效和安全性的荟萃分析中，在纳入的生物制剂（ABX-IL8、benralizumab、mepolizumab、itepekimab、astegolimab、dupilumab、MEDI-8968和CNTO-6785）中，仅dupilumab较安慰剂显著改善了肺功能。虽然这与本研究基于这些生物制剂的发现一致，但本综述纳入了两项更新的文献，显示itepekimab和tezepelumab在总体研究人群和BEC升高患者中均可改善肺功能。随着新数据和新型生物制剂的出现而持续更新文献至关重要，以确保临床医生获得最新、最相关的数据来支持其临床决策。在缺乏直接比较这些生物制剂的头对头试验的情况下，系统综述和网络荟萃分析继续为评估这些药物的比较疗效提供可靠方法。

本系统文献综述的优势包括遵循PRISMA方案进行的稳健检索和筛选方法，以及纳入了通常具有稳健且清晰报告的研究设计和患者人群的RCT。然而，必须考虑综述中纳入文献所报告的研究设计和患者人群差异，这些差异限制了研究间比较。例如，研究治疗持续时间、所需背景治疗和吸烟史在各研究间