《Brain, Behavior, and Immunity》：Microbial and inflammatory features linked to distal sensory polyneuropathy in people with HIV
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•炎症生物标志物因HIV状态而异，而与DSP状态无关。•Enterocloster和Bacteroides_H是在DSP中富集的菌群之一。•与DSP相关的微生物对数比率有助于提高PWH的分类准确性（AUC = 0.83）•微生物对数比率与DSP相关，且不受年龄、性别和性取向的影响
• 炎症生物标志物因HIV状态而异，而与DSP状态无关。
• Enterocloster 和Bacteroides_H 是在DSP中富集的菌群之一。
• 与DSP相关的微生物对数比率有助于提高PWH的分类准确性（AUC = 0.83）
• 微生物对数比率与DSP相关，且不受年龄、性别和性取向的影响。
引言 HIV感染者（PWH）持续经历免疫激活和炎症，即使他们正在接受抗病毒治疗（ART），这些状况也与较高的死亡率和较低的心理韧性相关（Heaton等人，2023年；Zicari等人，2019年）。慢性病毒持续存在会维持免疫激活，导致促炎细胞因子的产生增加（Douek，2013年）。持续的炎症会加重PWH的组织损伤，尤其是在胃肠道，使微生物成分进入血液（微生物移位），进一步加剧炎症（Zevin等人，2016年）。肠道淋巴组织中早期CD4+ T细胞的减少会导致菌群失调和肠道屏障功能障碍（Guadalupe等人，2003年）。尽管HIV相关的肠道菌群失调已有充分记录（Nganou-Makamdop等人，2021年；Koay等人，2018年），但将肠道微生物组紊乱、慢性炎症和HIV持续存在联系起来的机制尚未完全明了。
健康的肠道微生物组具有稳定的组成和高微生物多样性，反映了个体内存在的多种物种（人类微生物组计划联盟，2012年）。感染HIV后，整体微生物多样性下降，而促炎细菌物种增加（McHardy等人，2013年）。细菌、病毒和真菌成分与黏膜免疫细胞之间的相互作用可能通过将促炎免疫细胞招募到菌群失调部位来加剧炎症，从而进一步维持菌群失调和全身炎症反应（Enriquez等人，2023年）。慢性炎症会改变微生物组的组成，形成一个自我持续的反馈循环（Warren等人，2024年）。菌群失调还可能直接调节细胞因子的产生，加剧全身炎症并促进疾病进展（Mousa等人，2022年）。
尽管有抗病毒治疗，远端感觉多神经病变（DSP）仍然是PWH中常见且致残的神经并发症，这与目前认为HIV相关并发症已大大缓解的观点相反。由周围神经损伤引起的神经性疼痛（NPP）也与肠道微生物群有关（Corriero等人，2024年）。DSP和NPP可能会随着时间的推移而持续或恶化，NPP与随后的神经认知衰退有关（Ellis等人，2022年）。肠道菌群失调可能在PWH中DSP的发病率中起作用，或影响其临床表现（Ellis等人，2022年；Andalibi等人，2025年）。通过肠道-大脑轴，微生物变化可以影响疼痛处理的神经回路，从而影响疼痛感知（Saulnier等人，2013年）。肠道微生物群的变化可能导致微生物代谢物的不平衡，如GABA、短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸衍生物，这些代谢物会影响炎症和疼痛感知（Cheng等人，2024年；Belelli等人，2025年）。菌群失调还可能损害抗炎代谢物的产生，同时促进刺激促炎细胞因子产生的微生物产物的释放，进一步加剧NPP（Ellis等人，2022年）。观察到，未受损伤的神经与肠道微生物失调结合会增加发生NPP和类似抑郁行为的敏感性（Ustianowska等人，2022年）。Cryan等人研究了肠道-大脑轴在调节疼痛中的作用，并确定微生物代谢物是神经免疫相互作用的关键调节因子（Cryan等人，2019年）。
理解这些联系至关重要，因为它们提供了关于如何通过针对肠道微生物组的干预来缓解DSP及其症状的见解。虽然微生物组已与HIV相关的神经疾病（如神经病变）有关（Ellis等人，2022年）；但在HIV和DSP背景下肠道微生物群与炎症细胞因子之间的关系尚未被探索。了解这些相互作用有助于阐明导致PWH神经和系统并发症的全身炎症过程。因此，我们研究了PWH中肠道微生物组组成、炎症细胞因子谱型和DSP之间的相互作用。
章节片段 参与者 这项研究从社区中招募了HIV感染者（PWH）和未感染HIV的人（PWoH），作为加州大学圣地亚哥分校（UCSD）HIV神经行为研究项目（HNRP）正在进行的关于HIV的神经和系统影响的研究的一部分（
https://hnrp.hivresearch.ucsd.edu/ ）。参与者根据排除标准进行筛选，包括活动性精神疾病（包括精神病）、严重的认知障碍、活动性机会性感染和物质使用。
参与者人口统计信息 按临床诊断划分的参与者特征见表1。参与者的年龄范围为18至79岁，平均年龄为51岁（±13岁）。各组之间的BMI、种族、感染年限和教育年限没有显著差异。终生酒精依赖情况在各组之间也没有差异。然而，平均年龄存在显著差异（p < 0.01），HIV+/DSP+组的平均年龄比HIV+/DSP-组大7岁。还观察到性别之间存在显著差异。
讨论 尽管普遍认为抗病毒治疗已大大减轻了HIV相关的神经并发症，但DSP仍然是PWH中常见且具有临床意义的并发症。尽管病毒抑制率很高，DSP和远端神经性疼痛的发病率和严重程度仍可能增加（Ellis等人，2020年）。此外，新发或加重的远端神经性疼痛与随后的神经认知衰退有关，这强调了DSP相关疼痛的重要性。
结论 总之，我们的研究发现了与PWH中的DSP相关的独特肠道微生物模式，这些模式在调整了年龄、性别和性取向后仍然存在。虽然全身炎症反映了HIV状态，但微生物组组成更具体地反映了与DSP相关的生物学异质性。尽管横断面设计不允许推断这些关系的方向，但这些发现有助于理解HIV中的肠道-免疫-神经轴。
CRediT作者贡献声明 Lora Khatib： 写作 - 审稿和编辑、撰写原始草稿、可视化、方法论、调查、正式分析、数据管理、概念化。Mohammadsobhan S. Andalibi： 写作 - 审稿和编辑、撰写原始草稿、可视化、方法论、调查、正式分析、数据管理、概念化。Christophe Vanpouille： 写作 - 审稿和编辑、验证、方法论、调查、数据管理。Azin Tavasoli： 写作 - 审稿和编辑
资助 这项工作得到了美国国立卫生研究院 （R01AG061066、U19AG063744、R25MH081482和P30MH062512）的支持，以及来自微生物组创新中心的种子基金的支持。
利益冲突声明 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Rob Knight是BiomeSense, Inc.的科学顾问委员会成员和顾问，并持有该公司股票并从中获得收入。他是GenCirq的科学顾问委员会成员并持有该公司股票。他也是Cybele的顾问，并持有该公司股票。这些安排的条款已由加州大学圣地亚哥分校审查和批准。
致谢 作者衷心感谢研究参与者，他们的时间和努力使这项分析成为可能。
免责声明 NIH作者的贡献被视为美国政府的作品。本文中呈现的发现和结论仅代表作者的观点，不一定反映美国国立卫生研究院或美国卫生与公众服务的观点。
Lora Khatib|Mohammadsobhan S. Andalibi|Christophe Vanpouille|Azin Tavasoli|Daniel McDonald|Alan Wells|Mattia Trunfio|Jennifer E. Iudicello|Donald Franklin|Antonio Gonzalez|Wendy Fitzgerald|Robert K. Heaton|David J. Moore|Scott L. Letendre|Sara Gianella|Rob Knight|Ronald J. Ellis
