《Brain, Behavior, and Immunity》：Chronic psychological stress impairs sperm quality via a gut-endotoxin-testis axis
编辑推荐：
•慢性心理应激耗竭产生丁酸盐的肠道细菌并损害雄性小鼠精子质量。•与应激相关的丁酸盐耗竭伴随小鼠肠道屏障完整性丧失。•肠道来源的内毒素与小鼠睾丸TLR4/NF-κB信号通路的激活相关。•来自应激供体小鼠的粪便微生物群足以在受体小鼠中重现精子质量受损的现象。•口服丁酸钠可恢复应激
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慢性心理应激耗竭产生丁酸盐的肠道细菌并损害雄性小鼠精子质量。
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与应激相关的丁酸盐耗竭伴随小鼠肠道屏障完整性丧失。
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肠道来源的内毒素与小鼠睾丸TLR4/NF-κB信号通路的激活相关。
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来自应激供体小鼠的粪便微生物群足以在受体小鼠中重现精子质量受损的现象。
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口服丁酸钠可恢复应激小鼠的肠道屏障功能并改善精子质量。
引言
全球约7%的男性受男性不育影响，心理应激正日益被公认为一个重要致病因素（Eisenberg等，2023；Nargund，2015）。流行病学研究一致表明，各种应激源包括学业考试压力、职业压力、战争暴露和丧亲之痛均会显著损害精液参数，尤其是精子浓度和活力（Costa等，2026）。然而，慢性应激（CS）诱导的精子发生障碍的分子和生理机制尚未被完全阐明。
肠道微生物群已成为宿主生理（包括生殖功能）的关键调节因子。高通量测序技术的最新进展揭示了生育力正常男性与不育男性之间存在不同的肠道微生物特征（Lundy等，2021；Luo等，2026）。实验证据表明，饮食诱导的肠道菌群失调可直接损害精子发生，确立了功能性肠-睾丸轴（Ding等，2020）。值得注意的是，肠道微生物群对心理应激高度敏感，心理应激可重塑微生物组成、破坏肠道屏障完整性并促进全身性炎症（Wang等，2023；Yang等，2020；Schneider等，2023）。在肠道微生物代谢产物中，短链脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸盐，对于维持肠道屏障功能和调节全身性炎症至关重要（Dagbasi等，2026；Mann等，2024）。丁酸盐在短链脂肪酸中占据独特地位，既是结肠细胞首选的氧化底物，又是强效的表观遗传学调节因子（Eshleman等，2024）。丁酸盐的选择性耗竭已被证实与结肠炎中的屏障功能衰竭有关，但其是否介导慢性应激的生殖后果尚未经过研究。
尽管已有独立研究将慢性应激与肠道菌群失调联系起来，并将肠道菌群失调与生殖功能障碍联系起来，但连接这三个领域的因果路径尚未被阐明。具体而言，尚不清楚慢性应激诱导的特定微生物代谢产物（如丁酸盐）的变化是否作为连接肠道和睾丸的关键中介因子。为弥补这些空白，我们采用慢性不可预知温和应激模型，结合多组学分析、粪便微生物群移植（FMT）和代谢物挽救实验。我们的具体目标是：（1）表征慢性应激诱导的肠道微生物和代谢变化；（2）通过FMT探究肠道微生物群在精子质量受损中的贡献；（3）阐明肠道菌群失调与睾丸炎症之间的分子机制；（4）评估丁酸盐补充的治疗潜力。
章节摘要
实验动物与慢性心理应激干预
从北京维通利华实验动物技术有限公司购得六周龄雄性C57BL/6小鼠，饲养于无特定病原体（SPF）环境中。经过7天适应期后，动物在受控环境条件下饲养，12小时光照/12小时黑暗周期（07:00开灯），环境温度22±2°C，相对湿度50–60%。小鼠自由摄食标准啮齿动物饲料和自来水，分组饲养（每笼3–5只小鼠）。
慢性心理应激诱导行为变化和精子质量损害
为研究慢性应激诱导的菌群失调对精子活力的影响，我们使用CUMS范式建立了慢性应激小鼠模型。通过行为学测试评估小鼠的焦虑和抑郁状态。与NC组相比，CS组在TST和FST中不动时间均更长（图1A-B），SPT中糖水偏好度更低（图1C）。在旷场实验中，CS组在开放臂中的频率和持续时间均更低（图1D-F）。CS组表现出更低的
讨论
在本研究中，我们结合多组学分析、FMT、药理学通路阻断和代谢物补充，阐明了一条连接慢性应激与小鼠精子发生障碍的候选"肠-内毒素-睾丸"轴。尽管应激对肠道和生殖系统的独立影响已有充分记载，但连接这些领域的分子路径一直难以捉摸。通过整合多组学分析与粪便微生物群移植及代谢物挽救实验，
结论
总之，本研究阐明了一条候选分子机制通路，即慢性心理应激通过肠道微生物群依赖的内毒素血症损害精子质量。我们的发现表明，产丁酸盐菌群的耗竭和肠道屏障完整性丧失作为早期上游事件，使得肠道来源的内毒素得以激活睾丸炎症信号。重要的是，该通路可被干预，通过调节肠道微生物群或丁酸盐
CRediT作者贡献声明
潘阳：撰写—初稿，可视化，验证，软件，方法学，调查研究，正式分析，数据管理，概念化。王尚任：撰写—审阅与编辑，验证，方法学，调查研究，正式分析，概念化。李兵：撰写—审阅与编辑，验证，方法学，调查研究，正式分析，概念化。曹挺帅：撰写—审阅与编辑，可视化，软件，方法学。宋宇轩：撰写—审阅与
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
潘阳|王尚任|李兵|曹挺帅|宋宇轩|欧宁静|郝雪雪|李木卫|刘丽|刘晓强
