《Brain, Behavior, and Immunity》：Gut microbiota correlating with glycerophospholipid metabolism dysregulation is associated with brain functional alterations in adolescent depression
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•多组学揭示青少年抑郁症中微生物组–肠–脑轴的改变。•肠道菌群失调通过脂质代谢重塑与脑网络功能障碍相关联。•甘油磷脂代谢被发现是关键的跨系统调控通路。•脂质相关基因表达与特定区域的脑功能异常相吻合。•整合生物标志物（如溶血磷脂酸、微生物）显示出转化诊断潜力。引言儿童和青少年抑
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多组学揭示青少年抑郁症中微生物组–肠–脑轴的改变。
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肠道菌群失调通过脂质代谢重塑与脑网络功能障碍相关联。
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甘油磷脂代谢被发现是关键的跨系统调控通路。
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脂质相关基因表达与特定区域的脑功能异常相吻合。
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整合生物标志物（如溶血磷脂酸、微生物）显示出转化诊断潜力。
引言
儿童和青少年抑郁症显著加重了全球疾病负担（《375种疾病与伤害的负担》，2023）。作为最具致残性的精神障碍之一，它影响着全球约4%–5%的青少年群体（Lu等，2024）。鉴于抑郁症与自杀之间存在密切关联，青少年抑郁症患病率的上升尤为令人担忧，因为过去十年间青少年自杀率持续攀升（Miller和Campo，2021）。此外，由于儿童和青少年发育中的神经系统高度易受损害（Polanczyk等，2015）——包括下丘脑–垂体–肾上腺轴、信号通路和炎症因子（Sch?r等，2022）——重度抑郁症使该群体面临更高的自杀风险（全球疾病负担，xxxx）。此外，青少年抑郁症相关的长期护理和健康管理需求给家庭和社会带来了巨大的直接经济负担和损失（全球、区域和国家疾病负担，xxxx）。尽管越来越多的研究开始关注这一高风险、脆弱人群，但对儿童和青少年重度抑郁症潜在神经生物学机制的理解仍然十分有限。
居住于胃肠道中的多样微生物群落在人类健康中发挥着至关重要的作用。大量既往研究证据表明，肠道菌群可以直接调节免疫系统，有助于维持免疫耐受（Liu等，2024）。其代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）和甘油磷脂，影响免疫和炎症反应，并通过调节脑功能影响肠道黏膜免疫和中枢神经系统免疫系统（Radford-Smith和Anthony，2023），从而对抑郁症状产生影响（Liu等，2023）。肠道菌群的组成及其代谢产物随年龄变化而改变。与成人相比，儿童和青少年的肠道菌群对外部环境因素的影响表现出更高的易感性（Teng等，2025）。一项近期研究表明，与抑郁成人相比，抑郁儿童和青少年体内甘氨酸水平显著升高（Derrien等，2019）。此外，因年龄变化导致的代谢通路差异可能在该过程中发挥重要作用（Nuncio-Mora等，2024）。大量动物研究也揭示了肠道菌群及其代谢产物通过肠-脑轴调节抑郁症的关键作用。例如，一项猴子实验表明，肠道菌群可通过调节甘油磷脂代谢诱导抑郁样行为（Badal等，2020）。然而，目前关于肠道菌群代谢及其代谢产物与抑郁症青少年之间关系的研究仍然极为有限。尚不清楚肠道菌群失调是抑郁症的内在原因，还是仅仅是与该疾病病理变化相关的结果。
包括无创脑成像技术和微生物组测序方法在内的技术进步，使研究人员能够探索健康人群和临床人群中肠道微生物组、大脑与抑郁症之间的复杂关系。研究表明，肠道菌群中高丰度的变形菌属可能通过破坏灰质体积和特定脑区域的同质性来损害认知能力（Zheng等，2021）。一项关于肠道菌群神经科学的近期综述进一步指出，儿童肠道菌群的组成及其代谢产物与补充运动区和下顶叶之间功能连接（FC）增强相关（Wu等，2025）。涉及迷走传入神经和免疫介导信号通路的平行通路塑造了海马和前额叶皮层中的应激反应和功能（Montoro等，2022）。动物研究同样表明，进入小鼠大脑的肠道微生物代谢产物与特定脑区域的激活和连接性改变相关。这些代谢产物破坏了少突胶质细胞的成熟和髓鞘形成模式，从而改变情绪行为（Ma等，2025）。此外，特定微生物群落与情绪调节、奖赏加工和内感受相关网络中的功能连接模式相关（Needham等，2022）。尽管取得了快速进展，但在皮层或连接功能或结构损伤之外，抑郁症中的脑结构–功能耦合（SFC）是否受损，以及这种损伤如何与肠道菌群及其代谢产物相关联，仍待深入探索。
在本研究中，我们开展了整合性多组学研究，以阐明微生物组–肠–脑（MGB）轴在青少年抑郁症中的作用。具体而言，我们将基于质谱的血浆非靶向代谢组学、粪便宏基因组测序和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）相结合，以表征抑郁症青少年的外周代谢改变、肠道菌群失调和脑功能组织。为实现更为全面的神经生物学阐释，我们的神经影像分析有意纳入了以往研究中被广泛忽视的小脑区域，并采用逐层功能连接（SFC）来捕捉大规模分层脑网络的整合。此外，为连接分子和系统水平发现，我们利用Allen人脑图谱的转录组数据将特定区域的基因表达模式映射到基于神经影像导出的脑网络上，从而实现微生物相关代谢通路与脑功能回路的多模态关联。最后，我们采用机器学习方法来验证结果的稳健性。通过这一整合分析框架，我们的研究旨在推进对青少年抑郁症MGB轴通路的机制理解，为开发以微生物组为靶点、改善该脆弱人群心理健康和神经发育结局的策略奠定基础。
章节摘要
参与者
2021年5月至2024年7月间，从多中心研究（连云港精神卫生中心、昆山精神卫生中心和徐州医科大学附属医院徐州东方医院）中招募了患有抑郁症的青少年患者（PT）。健康对照志愿者（HC）通过社区和学校招募。所有招募的抑郁症青少年均为初发、未接受任何治疗且在筛查时尚未服用任何药物的患者。
人口学特征
本研究共纳入250名符合纳入标准的参与者，包括160名抑郁症青少年和90名健康对照。经过问卷质量筛选后，共获得231份有效问卷（包括160名抑郁症青少年和71名健康对照）。表1展示了两组青少年在性别和年龄方面的匹配情况（P > 0.05），以及抑郁症青少年的BDI评分高于健康对照的结果。
讨论
在这项整合性多组学研究中，我们发现甘油磷脂代谢的失调可能是连接肠道菌群改变与青少年抑郁症脑功能异常的核心通路。通过整合粪便宏基因组学、血清非靶向代谢组学和多模态神经影像，我们识别出微生物组成、脂质代谢谱和大规模脑功能组织中的汇聚性紊乱。甘油磷脂代谢
结论
总之，这项多组学研究阐明了青少年抑郁症中的微生物组–脂质–脑轴，识别出甘油磷脂代谢作为连接肠道菌群失调与神经功能障碍的核心界面。通过整合宏基因组学、脂质组学、神经影像学和空间转录组学，我们的发现提示，微生物相关的脂质变化与皮层功能重组以及结构与功能的解偶联相关，这一过程由中央前回介导。
伦理声明
本研究方案经徐州医科大学伦理委员会和徐州医科大学附属医院东方医院伦理委员会批准（编号：[XYFY2020-KL219-01]）。所有参与者及其法定监护人均获充分告知研究细节并签署书面知情同意书，研究过程遵循《赫尔辛基宣言》。
作者贡献声明（CRediT）
田佳怡：撰写——初稿、方法学、形式化分析、数据整理、概念构思。王颖雪：撰写——初稿、软件、方法学、形式化分析、数据整理、概念构思。陆丽丽：撰写——初稿、验证、监督、形式化分析、数据整理、概念构思。胡心怡：撰写——初稿、可视化、软件、形式化分析、数据整理、概念构思。周怡辉：撰写——初稿、形式化分析、数据
资助信息
本研究得到江苏省卫生健康委员会科学研究项目（MQ2024002）、江苏省研究生研究与实践创新计划（KYCX25_3212）和徐州市高峰学科团队（2025DF10）的资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能被认为会影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
田佳怡|王颖雪|陆丽丽|胡心怡|周怡辉|田苏苏|刘雨轩|杨海东|方海燕|周琴|邱志强|朱佳佳|张才意|王伟
