《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Proteomic Insights into Childhood Adversity: Exploring Biological Mechanisms and Cognitive Outcomes in the CARDIA Study
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不良童年经历（Adverse Childhood Experiences，ACEs）包括虐待、忽视和家庭功能失常，是普遍且根本性的社会环境与健康破坏因素，可贯穿全生命周期。研究人员在CARDIA（Coronary Artery Risk Development
不良童年经历（Adverse Childhood Experiences，ACEs）包括虐待、忽视和家庭功能失常，是普遍且根本性的社会环境与健康破坏因素，可贯穿全生命周期。研究人员在CARDIA（Coronary Artery Risk Development in Young Adults）队列中利用SomaScan平台检测超过6600种血浆蛋白，评估五种ACEs与蛋白水平、认知功能的关系，并检验ACE相关蛋白是否介导ACE—认知关联。结果显示，ACEs与区别于免疫标志的蛋白特征相关；MCTS1与AINX是12个认知相关候选蛋白中最稳健者；未发现有蛋白组学标志物介导童年逆境—认知关联；蛋白组学特征或可识别具有逆境相关认知改变风险的成年个体。
研究背景方面，不良童年经历（ACEs）会增加心血管疾病、糖尿病、精神障碍与认知障碍等慢性病风险，但既往研究多依赖经典炎症标志物，元分析仅发现儿童期压力与炎症总体关联较弱，且不能区分逆境类型。高吞吐蛋白组学可同时测量数千种循环蛋白，覆盖免疫、代谢、细胞应激、翻译调控与细胞骨架系统等，为揭示ACEs到认知的非免疫通路提供机会。现有大型人群研究很少在社区多样队列中于中年阶段检验ACE—蛋白—认知关系，而中年是痴呆风险识别与干预关键期，因此研究人员在CARDIA队列中开展本研究。
研究人员利用CARDIA队列开展分析，该队列为1985年启动、随访至中年的多中心人群队列，纳入美国四城黑人与白人受试者；ACEs于第15年用儿童家庭环境问卷评估，血浆蛋白于第25年用SomaScan 4.1检测7335个SOMAmer靶向6609种独特人源蛋白，认知于第30年用Rey听觉词语学习测验、数字符号替换测验、Stroop色词测验与蒙特利尔认知评估（MoCA）评估；统计上采用多变量线性回归、Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR，q<0.05）校正、固定p<0.001筛查，以及非参数 bootstrap 10000次的中介分析。
Associations between ACEs and circulating proteins
研究人员将5种ACEs分别与超过6600种对数化标准化血浆蛋白回归，以p<0.001为筛查阈值得到35个候选蛋白。情绪忽视与情绪虐待关联蛋白最少，多为细胞信号适配子与代谢调节子负向关联；身体虐待主要正向关联上皮完整性蛋白；家庭物质使用关联蛋白折叠与蛋白稳态（proteostasis）、免疫、酶调节与转录调节蛋白；家庭结构与监管关联最广，跨免疫与代谢等多类。无蛋白通过全面板Bonferroni或FDR，故35个蛋白为需复制的筛查集。
Associations between ACE-related circulating proteins and cognition
研究人员将35个ACE相关蛋白与4个标准化认知域回归并做FDR校正，仅MCTS1（翻译重启与细胞周期进展调节子）水平越高，加工速度越差（β=?0.088，q=0.002）；AINX（神经元特异性中间丝蛋白）水平越高，执行功能越差（β=?0.069，q=0.025），二者为最稳健认知相关候选蛋白。
Associations between ACEs and cognition
研究人员检验5种ACEs与4种认知域关系并FDR校正，情绪忽视、情绪虐待、家庭物质使用、家庭结构与监管均关联较低言语记忆（β约?0.081至?0.089）；家庭结构与监管还关联较低执行功能（β=?0.073，q=0.007）；无ACE在校正后显著关联加工速度或整体认知（MoCA）。
Mediation of ACE-cognition associations by candidate proteins
研究人员对35个候选蛋白×5种ACE×4种认知共700条通路做bootstrap中介与FDR校正，无通路达标。较强但未显著的是家庭物质使用经MCTS1影响加工速度（抑制样）、身体虐待经AINX影响执行功能（抑制模式），说明两蛋白值得在更大队列中复现中介设计。
Stratification associations by age, sex, and race
年龄、性别、种族分层为探索性分析并在各家族内FDR校正：老年中段家庭结构与监管正关联BICD1（细胞内运输细胞骨架适配子），脂联素（adiponectin）正关联言语记忆；女性家庭物质使用关联视黄醛脱氢酶1，MCTS1关联加工速度，脂联素关联整体认知；黑人身体虐待更强关联执行功能，并关联DLG4（突触支架蛋白）与AKIR2（免疫信号调节子）。研究人员强调种族为自我认定，不可解释为群体固有生物学差异。
讨论部分总结：本研究是双种族社区队列中首次系统刻画ACEs生物嵌入的蛋白组学特征。池化样本中ACEs主要关联代谢、酶调节、细胞信号与蛋白稳态蛋白，而非经典免疫标志；MCTS1与AINX跨步骤收敛为探索性候选。言语记忆是最一致受损域，符合早期逆境影响应激敏感记忆系统证据。中介虽不显著，但MCTS1与AINX分别涉及翻译控制与神经元细胞骨架完整，具合理机制基础。分层中免疫相关蛋白（AKIR2、PSME2）在特定亚组更突出，女性可优先激活视黄酸相关突触可塑性代谢程序，黑人身体虐待关联免疫信号与突触支架蛋白并伴执行功能更差。局限包括ACEs回顾性报告偏倚、仅美区黑白人、MoCA仅第30年故不能区分水平与变化、SomaScan未必反映组织特异表达、未调和中年抑郁或心血管病以免遮掩总效应。
研究结论部分翻译：本研究在双种族社区队列中提供ACEs生物嵌入的首个全面蛋白组学表征。童年逆境与独特的中年蛋白组学特征和认知相关，且人口学组间差异明显。MCTS1（翻译重启与细胞周期进展调节子）与AINX（神经元特异性中间丝蛋白）既在初始筛查中作为ACE相关候选蛋白被识别，又在多重比较校正后与认知相关。尽管两蛋白均未显著介导ACE—认知关联，这种跨独立分析步骤的收敛使它们成为值得独立复制的探索性候选。识别中年蛋白组学特征可厘清临床疾病前的早期生物改变，支持风险分层，并为受ACEs暴露人群的预防策略提供依据。
