《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Inflammatory exposures in early pregnancy and multidimensional sleep in late pregnancy: a prospective population-based study
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• 炎症-睡眠关联在不同炎症领域中存在差异
• 早期妊娠感染与晚期妊娠睡眠较差相关
• 未发现炎症性饮食或外周炎症标志物存在关联
• 关联在睡眠质量和日间嗜睡方面最为明显
• 关联在超重或肥胖女性中通常更强
• 炎症-睡眠关联在不同炎症领域中存在差异
• 早期妊娠感染与晚期妊娠睡眠较差相关
• 未发现炎症性饮食或外周炎症标志物存在关联
• 关联在睡眠质量和日间嗜睡方面最为明显
• 关联在超重或肥胖女性中通常更强
睡眠问题在妊娠期十分常见，约影响半数孕妇，属于具有临床意义的行为症状。短睡眠时长和差睡眠质量与母亲妊娠期高血压和糖尿病风险增加，以及后代不良社会情绪发展存在关联。睡眠并非单一结构，而是包括时长、时相、潜伏期、日间嗜睡和质量等既相互独立又相互关联的多个维度。因此，采用多维视角对于理解妊娠期整体睡眠脆弱性和特定成分模式可能具有重要意义。
目前对妊娠期睡眠问题影响因素的了解仍不充分。睡眠与炎症被认为存在双向关联。流行病学研究更多将睡眠障碍作为后续系统性炎症或感染易感性的预测因素，而实验和机制研究（尤其在动物中）表明，细胞因子和其他免疫介质可影响睡眠稳态、觉醒、昼夜节律调节和日间嗜睡。在人类中，关于早期炎症相关暴露与后续睡眠评估关联的前瞻性证据仍然有限，妊娠期尤为如此，因为整个孕程中免疫活动和睡眠均会发生变化。
炎症相关过程可通过概念上不同的暴露来考察，包括自我报告的感染相关疾病、循环炎症标志物和饮食炎症潜力。这些暴露分别反映了潜在的炎症激活健康事件、测量的外周炎症活性，以及可能塑造慢性低度炎症调节的上游饮食暴露。饮食炎症潜力以饮食炎症指数（Dietary Inflammatory Index, DII）为指标，该指数基于既往将饮食成分与炎症标志物联系起来的研究证据而建立。三种暴露类别共同覆盖了炎症相关通路上的不同位置，具有不同的解释，并提供互补的视角。在普通成人、老年人和肥胖人群中，各暴露类别均报告过与睡眠的关联；既往研究虽已初步观察到感染、炎症标志物和饮食与妊娠期睡眠的关联，但现有研究多为横断面，且结果不一致。
基于人群的前瞻性队列研究，研究人员考察了早期妊娠三种概念不同的炎症相关暴露（自我报告感染相关疾病、外周炎症标志物和饮食炎症潜力）与晚期妊娠睡眠成分的关联，并进一步检验了这些关联是否因母亲孕前体质指数（Body Mass Index, BMI）而不同。研究假设为：较高的炎症相关暴露与较差睡眠相关，且关联的强度和模式会随睡眠成分和BMI而变化。
研究数据来自荷兰鹿特丹的Generation R Next Study，这是一项基于人群的前瞻性队列，旨在识别孕前和早期妊娠对生育力、胚胎发育及儿童结局的影响（伦理批准号：MEC-2016-589；纳入时间2017—2021年）。最终分析样本包括1,216名单胎妊娠女性，其中感染相关疾病样本量1,134人，外周炎症标志物亚样本432人，饮食炎症指数亚样本852人。早期妊娠采集问卷和血样，晚期妊娠评估睡眠。所有分析均在R 4.5.2中完成，采用贝叶斯多变量模型将七个相互关联的睡眠成分作为联合结局，并纳入基于有向无环图确定的混杂因素。对缺失数据进行了多重插补，并采用交互项检验BMI的效应修饰作用，同时进行敏感性分析和探索性时间点分析。
研究人员主要采用了以下关键方法：第一，基于人群的前瞻性队列设计，利用Generation R Next Study的孕前及孕期重复测量数据；第二，自我报告感染相关疾病通过问卷中四个条目（胃肠道感染、膀胱炎/肾盂肾炎、皮炎和发热）构成感染评分；第三，外周炎症标志物采用早期妊娠血清样本，测定高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP），并通过高通量免疫分析检测白细胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-17A、IL-23及干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ），对细胞因子进行对数转换和标准化后通过主成分分析提取第一主成分作为细胞因子指数；第四，饮食炎症潜力采用荷兰HELIUS食物频率问卷数据计算DII；第五，睡眠评估采用慕尼黑时报型问卷（Munich Chronotype Questionnaire, MCTQ）和一般睡眠障碍量表（General Sleep Disturbance Scale, GSDS），覆盖睡眠时长、潜伏期、中点、质量、入睡困难、夜间觉醒和日间嗜睡七个维度；第六，采用贝叶斯多变量模型（R包brms）联合建模相关睡眠结局，并使用弱信息先验，交互分析中按BMI 25 kg/m2将女性分为超重/肥胖组和正常体重组。
3.1 自我报告感染与睡眠：早期妊娠感染评分与晚期妊娠总体睡眠较差相关（β=0.06，95%可信区间（Credible Interval, CrI）[0.03, 0.09]），并具体表现为睡眠潜伏期延长、睡眠质量下降、日间嗜睡增多和入睡困难增加；未观察到与睡眠时长、睡眠中点和夜间觉醒的清晰关联。BMI交互分析显示，感染评分与睡眠中点、睡眠质量和日间嗜睡的关联在超重或肥胖女性中更强，且部分关联方向存在差异。
3.2 外周炎症标志物与睡眠：早期妊娠细胞因子指数（β=-0.01，95%CrI[-0.04, 0.02]）和hs-CRP（β=0.02，95%CrI[-0.04, 0.08]）均与晚期妊娠总体睡眠无显著关联。BMI交互项仅在细胞因子指数与睡眠时长之间显著：超重或肥胖女性中较高细胞因子指数与较长睡眠时长相关，而正常体重女性中关联较弱且方向相反。
3.3 饮食炎症潜力与睡眠：DII与晚期妊娠总体睡眠在完整样本中无显著关联（β=0.02，95%CrI[-0.01, 0.04]）。但BMI交互分析显示，DII与睡眠时长和睡眠潜伏期的关联在超重或肥胖女性中显著，表现为DII较高与睡眠时长和潜伏期增加相关，而正常体重女性中关联较弱且方向相反。
3.4 敏感性分析：将感染评分二分化为“无感染”与“任意感染”后，总体睡眠关联仍存在（β=0.08，95%CrI[0.03, 0.14]）；对睡眠结局采用替代分布进行再拟合后结果基本一致；DII模型中额外调整总能量摄入后，估计值增大但可信区间仍包含零。留一成分分析显示，DII总体关联受特定膳食成分（如硫胺素和叶酸）影响，而感染和细胞因子结果较为稳健。
3.5 探索性分析：孕前（β=0.05，95%CrI[0.01, 0.10]）和晚期妊娠（β=0.03，95%CrI[0.01, 0.06]）自我报告感染均与晚期妊娠总体睡眠较差相关，但关联强度弱于早期妊娠感染。孕前细胞因子、孕前hs-CRP及晚期妊娠细胞因子指数与总体睡眠无显著关联。
讨论部分指出，炎症相关暴露与妊娠期睡眠的关联具有领域特异性、睡眠成分特异性和BMI依赖性。自我报告感染相关的关联最为清晰，可能通过身体不适和疲劳等症状以及增强日间嗜睡和改变睡眠时长等“病感行为”影响睡眠；外周炎症标志物单次测量可能仅反映较窄的生物时间窗，未捕获睡眠评估前整个期间的持续炎症状态；DII与睡眠的关联仅在超重或肥胖女性中显现，且受DII成分组成影响。研究优势包括前瞻性设计、同一种群中整合多维炎症暴露和睡眠成分以及BMI分层；局限性包括自我报告偏倚、暴露和睡眠测量时间有限、残余混杂以及样本社会经济地位较高导致的普适性受限。
研究结论可翻译为：早期妊娠炎症相关暴露与晚期妊娠睡眠存在异质性关联，最清晰的证据来自自我报告感染，以及睡眠质量和日间嗜睡维度。这些发现支持对不同的炎症相关暴露和睡眠成分分别进行考察，并提示部分关联可能因孕前BMI而有所不同。论文发表于《Brain, Behavior, 》。
