《Brain, Behavior, and Immunity》：Longitudinal associations between inflammatory biomarkers, polygenic risk scores and cardiometabolic outcomes in major depressive and anxiety disorders: Findings from the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA)
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C-反应蛋白（CRP）在表型水平和多基因水平均与心代谢结局相关。心代谢与炎症多基因风险评分（PRS）仅解释心代谢结局变异的较小比例。在当前重度抑郁障碍（MDD）和/或焦虑诊断下，经多重检验校正后，并未显著改变炎症生物标志物–或PRS–心代谢关联。这些发现增进了
C-反应蛋白（CRP）在表型水平和多基因水平均与心代谢结局相关。心代谢与炎症多基因风险评分（PRS）仅解释心代谢结局变异的较小比例。在当前重度抑郁障碍（MDD）和/或焦虑诊断下，经多重检验校正后，并未显著改变炎症生物标志物–或PRS–心代谢关联。这些发现增进了对MDD和/或焦虑障碍中炎症、多基因易感性与心代谢结局之间纵向关系的理解。
研究背景方面，重度抑郁障碍（MDD）全球患病人数约2.8亿，是10至49岁人群残疾生存年第六大原因，MDD患者预期寿命较一般人群短至多14年，心血管疾病是精神疾患早死主因。MDD与焦虑障碍均伴代谢障碍风险升高，代谢综合征（MetS）约影响30%的MDD者，焦虑障碍心血管风险约升50%。慢性炎症被视作可能机制，CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α在MDD中持续升高；心代谢性状遗传率26%至59%，多基因风险评分（PRS）可聚合全基因组位点效应。但炎症与PRS关联是否因MDD/焦虑现状而改， longitudinal证据有限。该研究用荷兰抑郁与焦虑研究（NESDA）基线、2年、6年数据，以线性混合效应模型检验当前诊断是否修饰炎症生物标志物与PRS对心代谢结局的作用，并描述总体纵向关联。
主要关键技术方法上，研究基于NESDA队列，纳入18至65岁者，剔除CRP>10 mg/L者，得基线2716人、2年2355人、6年2039人，遗传数据分别2506、2194、1903人；诊断按DSM-IV用CIDI评定六个月内患病状态，分MDD仅、焦虑仅、共病、健康对照。炎症标志物CRP、IL-6、TNF-α来自空腹血浆。基因数据经多平台分型、质控、用1000G/HRC对齐、Eagle定相、TopMed注入，保留8475392个SNP；PRS用SBayesRC法基于欧洲裔meta-GWAS汇总统计计算CRP、IL-6、BMI、DBP、SBP、葡萄糖、HbA1c、TG、TC、LDL、HDL的评分并标准化。统计用线性混合效应模型，个体为随机截距、评估时点为固定效应，炎症模型调年龄性别教育吸烟饮酒慢病数精神药运动，PRS模型调年龄性别精神药与10个主成分，交互用Type III Wald卡方并行FDR校正，合并样本报告ΔR2。
研究结果如下。3.1 基线特征：MDD/焦虑组较对照稍年轻、教育略低，吸烟与可能酒精依赖更多，精神药物使用共病组最高；MetS患病率两组相近约20%，高血压为最常见组分。
3.2 当前诊断组的修饰效应：3.2.1 炎症生物标志物与心代谢结局的纵向关联中，TNF-α×LDL、IL-6×LDL在健康对照为逆关联、共病MDD焦虑为正关联，IL-6×葡萄糖在焦虑仅组最强，IL-6×SBP在健康对照最强，但四项仅名义显著。3.2.2 PRS与心代谢结局中，PRSBMI×SBP在健康对照最强，PRSSBP与HbA1c、葡萄糖、LDL的组内斜率各异，PRSLDL×BMI在MDD仅为逆、对照为正；五项仅名义显著，FDR后均无显著修饰。
3.3 合并样本炎症生物标志物与心代谢结局纵向关联：经FDR校正，CRP、IL-6、TNF-α均显著伴更高BMI、WC、TG与更低HDL；CRP另显著伴更高LDL、TC、DBP、SBP、葡萄糖，IL-6另伴更高SBP、DBP、葡萄糖。同纳三标志物时，CRP、IL-6、TNF-α独立关联BMI/WC/HDL，CRP与TNF-α仍关TG，IL-6不关TG。
3.4 合并样本PRS解释方差：PRSCRP显著关BMI（ΔR2=0.72%）、WC、TC、SBP、DBP、HbA1c；PRSIL-6不关任何心代谢结局，但补充分析里PRSCRP解释循环CRP 13.9%方差、PRSIL-6解释循环IL-6 1.6%方差。八大心代谢PRS与对应结局均正关联，血脂PRS解释对应结局8.93%至12.88%，PRSBMI跨性状关WC/HDL/TG/血压/糖化。
讨论部分总结：CRP及PRSCRP是多数心代谢结局强预测因子，与总人口及精神分裂症、MDD既往研究一致；循环CRP不关HbA1c但PRSCRP关，或因CRP相关变异对糖稳态有pleiotropic效应。IL-6表型广关联但PRSIL-6无心代谢关联，因循环IL-6受生活饮食等调控、时序波动大、发现GWAS较小。TNF-α无大样本GWAS故无PRS，但文献rs1800629关代谢与T2D。心代谢PRS中PRSBMI、PRSHDL、PRSTG预测力强，其余更具域特异性。九项名义交互无一致方向，提示当前诊断不统一定向修饰多基因易感性表现，且交互统计功效低于主效应，FDR后无证据支持MDD/焦虑显著修饰炎症或PRS关联。
结论部分翻译：本研究表明，炎症生物标志物及对炎症与心代谢性状的多基因易感性，与MDD和/或焦虑障碍者的心代谢结局相关。经多重检验校正后，无稳健证据显示当前MDD和/或焦虑诊断修饰这些关联，有无MDD和/或焦虑障碍者间关联大致相似。心代谢与炎症PRS仅解释心代谢结局较小方差，凸显其作为短期与长期心代谢风险独立标记的预测价值有限。这些发现增进了对MDD/焦虑障碍中炎症、多基因易感性与心代谢结局纵向关系的理解。需更有时敏性的研究探查潜在因果与生物学机制。
