《European Journal of Cancer》：Sentinel lymph node biopsy in melanoma: Redundant in the neoadjuvant era
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背景：新辅助免疫治疗已成为可切除、临床可检测的III期黑色素瘤患者优于辅助免疫治疗的策略，显著改善了无事件生存期（event-free survival, EFS）。在显微镜下的III期疾病中，辅助免疫治疗通常被认为是标准治疗，尽管缺乏生存获益促使人们重新评估
背景：新辅助免疫治疗已成为可切除、临床可检测的III期黑色素瘤患者优于辅助免疫治疗的策略，显著改善了无事件生存期（event-free survival, EFS）。在显微镜下的III期疾病中，辅助免疫治疗通常被认为是标准治疗，尽管缺乏生存获益促使人们重新评估这种前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）加辅助治疗的方法。具体而言，省略SLNB不仅可以使患者免于手术，还可能促进更有效的全身治疗，减少所需的免疫治疗剂量，并可能改善长期肿瘤学结局。
方法：研究人员利用关键的黑色素瘤免疫治疗试验和MSLT-1试验的数据，模拟了两种临床情景：（1）对前哨淋巴结阳性的患者进行SLNB后辅助免疫治疗；（2）省略SLNB并进行临床观察。随后发生的淋巴结复发采用新辅助抗PD-1（anti-PD-1）加抗CTLA-4（anti-CTLA-4）免疫治疗。使用马尔可夫模型（Markov model）模拟无远处转移生存期（distant metastasis-free survival, DMFS）。
结果：与对前哨淋巴结阳性患者采用SLNB策略后辅助免疫治疗相比，省略SLNB并对淋巴结复发采用新辅助联合免疫治疗可使DMFS提高8至19个百分点。获益幅度因Breslow厚度而异。
解释：在新辅助免疫治疗时代，省略SLNB可能改善黑色素瘤患者的肿瘤学结局。这些发现为开展一项国际随机对照试验以重新评估SLNB在当代黑色素瘤治疗中的作用提供了令人信服的理由。
论文解读
过去二十年间，皮肤黑色素瘤的治疗在手术和全身治疗方面均取得显著进步。前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）被全球视为临床局限期患者分期和预后判断的关键工具。MSLT-1试验表明，SLNB虽可降低淋巴结复发率，但并未改善黑色素瘤特异性生存（melanoma-specific survival, MSS）或总生存（overall survival, OS），因此其角色主要是分期和预后工具，而非治疗性干预。历史上，SLNB曾用于指导是否进行完全淋巴结清扫（completion lymph node dissection, CLND），但随机试验证实CLND无生存获益后，该手术已很少施行。目前SLNB主要用来筛选适合辅助免疫治疗的患者。免疫检查点抑制剂的问世改变了治疗格局：辅助免疫治疗可改善无复发生存（recurrence-free survival, RFS），而新辅助免疫治疗在可切除、临床可检测的III期黑色素瘤中显示出优于辅助治疗的效果，例如SWOG S1801和NADINA试验均证实新辅助抗PD-1单药或联合抗CTLA-4可显著改善无事件生存期（event-free survival, EFS）。然而，仅能通过SLNB发现的临床隐匿性淋巴结转移患者，目前无法从新辅助治疗中获益，因为淋巴结受累只有在手术切除后才能确定。现行“非治疗性手术（SLNB）联合辅助全身治疗”的模式因此需要重新评估。研究人员提出，省略SLNB不仅可使患者免于手术，还可能实现更有效的全身治疗、减少免疫治疗疗程，并最终改善肿瘤学结局。为量化省略SLNB的后果并判断是否需开展进一步研究，他们基于已发表的大型随机对照试验数据进行了建模分析。该研究发表于《European Journal of Cancer》。
研究人员利用MSLT-1、KEYNOTE-054和NADINA三项随机试验的数据，构建马尔可夫模型，模拟两种策略：其一为SLNB，若前哨淋巴结阳性则给予辅助抗PD-1免疫治疗；其二为省略SLNB，仅进行临床观察，若后续发生淋巴结复发则采用新辅助抗PD-1联合抗CTLA-4免疫治疗。模型以七年无远处转移生存期（distant metastasis-free survival, DMFS）为主要结局。结果显示，与SLNB后辅助免疫治疗相比，省略SLNB并对复发淋巴结采用新辅助联合免疫治疗可使七年DMFS提高8至19个百分点，且获益幅度随Breslow厚度变化。该结果提示，在新辅助免疫治疗时代，省略SLNB可能改善患者长期预后，为开展国际随机对照试验以重新评估SLNB价值提供了有力依据。
在技术方法上，研究人员采用决策分析建模，利用已发表随机试验的汇总数据。数据来源包括MSLT-1试验（随机分组比较SLNB与观察）、KEYNOTE-054试验（辅助抗PD-1对比安慰剂，提供七年DMFS风险比）和NADINA试验（新辅助抗PD-1联合抗CTLA-4对比辅助抗PD-1，提供两年DMFS风险比）。KEYNOTE-054中临床检测与临床隐匿淋巴结转移的HR分别为0.58和0.81，NADINA两年HR为0.43，并依据KEYNOTE-054中HR随时间变化趋势外推七年HR为0.57。MSLT-1观察组淋巴结复发伴同步远处转移的比例（5%）也纳入模型。Kaplan-Meier曲线数据经Plot Digitizer提取，模型采用单因素敏感性分析评估不确定性。
研究结果方面，首先，在SLNB策略下，MSLT-1 SLNB组中中等厚度黑色素瘤的SLN阳性率为15.8%，厚黑色素瘤为32.9%；SLN阳性患者七年DMFS分别为58.1%和50.1%。在增加辅助免疫治疗后，模拟七年DMFS分别升至67%（敏感性范围67–72）和57%（敏感性范围57–64）。其次，在省略SLNB的策略下，MSLT-1观察组中中等厚度黑色素瘤的淋巴结转移发生率为19.5%，厚黑色素瘤为41.4%；这些患者观察到的七年DMFS分别为42.7%和46.9%。若在淋巴结复发时给予新辅助免疫治疗，模拟七年DMFS分别提高至75%（敏感性范围69–78）和76%（敏感性范围71–79）。与SLNB策略相比，省略SLNB联合新辅助免疫治疗的七年DMFS绝对增幅在中等厚度黑色素瘤中为8个百分点，在厚黑色素瘤中为19个百分点。单因素敏感性分析显示，SLNB模型中辅助免疫治疗HR的变化对DMFS影响最大（变化范围0%至+7.9%），而省略SLNB模型各参数对七年DMFS不确定性影响较小，说明模型对参数波动较稳健。
讨论部分指出，省略SLNB虽然避免了初始手术，但会使更多患者出现大体淋巴结复发而需要接受治疗性淋巴结清扫（therapeutic lymph node dissection, TLND），后者更具侵入性。为减少TLND手术负担，反应适应性手术策略（如PRADO试验）正在探索，NADINA试验中59%的患者获得主要病理反应（major pathological response, MPR），相关肿瘤学安全性正在OMIT和MSLT-III试验中验证。省略SLNB还影响分期系统和随访策略，SLN状态是临床I/II期黑色素瘤的重要预后因素，因此需要替代风险分层工具，例如基于临床II期黑色素
