综述：合成酚类食品抗氧化剂：人类暴露、毒理学机制及筛查级风险表征

《Food Bioscience》：Synthetic Phenolic Food Antioxidants: Human Exposure, Toxicological Mechanisms, and Screening-Level Risk Characterization

　　

**摘要**

合成酚类抗氧化剂（SPAs）被广泛用于食品中，以延缓脂质氧化并延长保质期。常见的食品相关SPAs包括丁基对羟基茴香醚（BHA）、丁基对羟基甲苯（BHT）和特丁基对苯二酚（TBHQ）。本综述总结了BHA、BHT和TBHQ的人类暴露来源、体内暴露水平、代谢转化、毒性效应及潜在机制，并进一步利用比较毒理基因组数据库（CTD）、STRING网络分析和危害商（HQ）方法进行整合评估。现有证据表明，BHA、BHT、TBHQ及其代谢产物可在多种生物基质中被检测到，包括血液、尿液、母乳、胎盘和卵泡液，婴儿、儿童和孕妇可能表现出更高的暴露敏感性。动物和体外研究表明，这些化合物可能引发内分泌干扰、肝毒性、代谢紊乱、生殖与发育毒性以及神经毒性，主要通过氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍和细胞凋亡等机制发挥作用。CTD和STRING分析揭示，三种化合物在疾病、通路和分子靶点层面存在一定程度的重叠；然而，母体化合物及其代谢产物的分子关联谱并不完全一致。HQ筛选进一步表明，BHT及其部分代谢产物在内分泌、生殖和发育毒性方面应给予更高的关注优先级。本综述为SPAs的未来安全评估和精细化风险评估提供了整合证据基础，并强调了未来研究需关注易感人群中的个体间差异以及代谢产物的毒性。

**引言**

合成酚类抗氧化剂（SPAs）是一类以酚类骨架为特征、通过引入烷基、烷氧基或酯基等取代基进行修饰的化合物。SPAs可通过氢供体或电子转移方式清除自由基，从而延缓物质的氧化变质（Yang等，2018）。随着食品配方的日益多样化，抗氧化剂、防腐剂、乳化剂和稳定剂等食品添加剂被广泛应用以维持食品质量。在这些添加剂中，防腐剂主要通过抑制微生物生长来延缓腐败，而抗氧化剂则通过抑制脂质氧化和自由基链式反应来提高食品稳定性（Karthick Raja Namasivayam等，2022）。与自然抗氧化剂（如生育酚、多酚和植物提取物）相比，合成抗氧化剂通常具有组成明确、抗氧化效率更高、热稳定性更好、成本更低以及批次间一致性更优等优势。相比之下，自然抗氧化剂更容易受到原料来源、提取工艺、组成复杂性和稳定性的影响（Aziz等，2024）。然而，抗氧化剂的安全性不能仅依据其天然或合成来源来评判，还应综合考虑其实际使用量、代谢产物、长期毒性以及在不同食品基质中的适用性。由于其高热稳定性、强抗氧化效能和低成本低，SPAs被广泛应用于食品、饲料、化妆品、橡胶、塑料和润滑剂中（Liu & Mabury, 2019a; Wang, Xiong, Zhang, Zhu, Liao & Jiang, 2021; Zhang, Diao & Zhang, 2023）。其中，丁基对羟基茴香醚（BHA）、丁基对羟基甲苯（BHT）和特丁基对苯二酚（TBHQ）是食品中最常用的三种SPAs，广泛应用于油脂（Sin, Wong, Mak, Sze & Yao, 2006）、谷物和烘焙食品（Rafecas, Guardiola, Illera, Codony & Boatella, 1998; SAAD等, 2007）、蔬菜及蔬菜制品（Yang, Lin & Choong, 2002）、肉类（Liu, Lin, Ruan & Jiang, 2017）和乳制品（Du等, 2023）中。

尽管BHA、BHT和TBHQ有助于维持食品质量，但它们的广泛使用也增加了人类和动物通过多种途径暴露的潜在风险。除膳食摄入外，人类还可能通过食品接触材料迁移、消费品使用、室内灰尘吸入和皮肤接触暴露于这些化合物。动物可能通过饲料、饮用水以及与受污染环境的接触而暴露。近年来，多项研究在人体生物样本中检测到了BHA、BHT和TBHQ及其代谢产物，包括血液（Liu & Mabury, 2018）、脑脊液（Du等, 2024）、尿液（Wang & Kannan, 2019）、母乳（Zhang等, 2020）和胎盘（Du等, 2019），表明人类暴露广泛存在。同时，动物和体外研究表明，BHA、BHT和TBHQ可能对内分泌系统（Klopcic & Dolenc, 2017; Pop等, 2018; Soto, Sonnenschein, Chung, Fernandez, Olea & Serrano, 1995）、肝功能（Wang, Kannan, Xue & Kannan, 2016）、代谢稳态（Hansen, Meyer & Olsen, 1982; Ikeda等, 1986; Iverson, Truelove, Nera, Wong, Lok & Clayson, 1985; Sun等, 2020; Wang等, 2023）、生殖健康（Ham, Lim, You & Song, 2020; Jeong, Kim, Kang, Ku & Cho, 2005）、生长发育（Baran, Yildirim, Ghosigharehaghaji, Bolat, Sulukan & Ceyhun, 2021; Ham, Lim, Whang & Song, 2020; Leonard, Marques, Roy, Conlin, Ranjan & Timme-Laragy, 2023; Li等, 2023; Sarmah等, 2020; Yang等, 2018）以及神经系统（Baran等, 2021; Guo等, 2017; Ham等, 2020; Shi, Liang, Zhao, Liu & Martyniuk, 2022）产生不利影响。其毒理学效应通常与氧化应激（Abd-Elhakim等, 2023; Baran等, 2021; Mizobuchi, Ishidoh & Kamemura, 2022; Shi等, 2022; Zhan & Zhang, 2024）、信号通路干扰（Abd-Elhakim等, 2023; Li等, 2016; Shi等, 2022; Zhan等, 2024）和基因表达调控（Abo-EL-Sooud等, 2018; Bursley & Rockwell, 2020; Ham等, 2020; Leonard等, 2023; Yang等, 2018）等机制相关。

既往研究和综述大多聚焦于单一化合物、特定毒理学终点或其在环境介质中的存在，对外暴露、人体生物监测、代谢转化、毒理学证据和潜在机制信息的整合研究相对有限。合成酚类抗氧化剂（SPAs）在食品中的潜在健康效应不仅取决于母体化合物的添加量，还受到多来源暴露的叠加影响、体内代谢、化合物特异性效应和个体易感性等的综合作用。据此，本综述提出假设：BHA、BHT和TBHQ可能共享某些毒理学通路，但其毒性谱和分子作用模式在三种化合物之间或母体化合物与代谢产物之间并不完全一致。因此，其潜在健康风险应在涵盖"外暴露–内暴露–代谢转化–毒理学效应"的连续证据链中进行评估。

本综述聚焦四个主要方面：整合外暴露来源证据（包括食品、食品接触材料、消费品和室内环境）以及人体生物监测证据；比较三种化合物及其代谢产物的毒性，特别关注易感人群；利用比较毒理基因组数据库（CTD）和STRING网络分析识别潜在的共同靶点和通路；以及基于现有监测数据采用危害商（HQ）方法进行筛选级风险评估，同时讨论相关不确定性。从"人类暴露–代谢转化–毒理学效应–健康风险"的全链条视角出发，本综述旨在为食品安全监管和未来机制研究提供参考。

**片段**

**BHA、BHT和TBHQ的结构、性质、应用与法规**

合成酚类抗氧化剂BHA、BHT和TBHQ均属于SPAs类，可通过清除过氧自由基（ROO•）、烷氧基自由基（RO•）和羟基自由基（HO•）来中断脂质氧化链式反应（Kahl, 1984）。在食品中，它们主要通过与脂质自氧化产物形成稳定的共轭结构来发挥作用，从而终止链式反应并延缓脂质氧化和食品腐败（Kim等, 2016）。

从结构角度来看，这三种化合物——

**BHA、BHT和TBHQ的暴露来源、环境存在与人体生物监测**

尽管BHA、BHT和TBHQ主要作为合成酚类抗氧化剂使用，但它们也存在于食品接触材料、消费品、室内环境和 aquatic 环境中。因此，除膳食摄入外，人类还可能通过包装材料迁移、灰尘摄入、吸入和皮肤接触暴露于这些化合物（图1）。环境监测和人体生物监测的发现使这些化合物受到越来越多的关注——

**BHA、BHT和TBHQ在人体中的内暴露水平**

生物监测研究表明，合成酚类食品抗氧化剂BHA、BHT和TBHQ在人体中广泛存在，可在血液、尿液、母乳和胎盘等多种生物基质中被检测到（Liu等, 2018; Wang等, 2019; Zhang等, 2020）。此外，这些化合物还可在体内以代谢产物或结合形式存在，表明具有显著的代谢转化特征（Liu等, 2018; Wang等, 2019; Zhang等——

**BHA、BHT和TBHQ的毒性效应与毒理学机制**

现有研究表明，BHA、BHT和TBHQ可在不同实验模型中引发内分泌、肝脏、代谢、生殖、发育和神经系统相关的毒性效应（图3）。近期综述进一步表明，BHA和TBHQ可能在特定体外或相对较高剂量条件下降低细胞活力并诱导氧化应激和DNA损伤。然而，这些证据主要来源于实验模型，不能直接外推至——

**BHA、BHT和TBHQ的毒代动力学概述**

进入人体后，BHA、BHT和TBHQ可能经历吸收、全身循环、代谢和排泄过程。膳食摄入是主要的暴露途径，胃肠道可能是主要的吸收部位，而皮肤接触和吸入可能代表额外的暴露途径。人体生物监测研究在血液、尿液、母乳、胎盘、脐带等生物基质中检测到了母体化合物或其代谢产物——

**BHA、BHT和TBHQ的筛选级风险评估与优先级排序**

本综述采用危害商（HQ）方法作为筛选级工具，将现有人体生物监测数据与从实验研究中得出的毒理学起始点（PoDs）进行比较（Ludwicki等, 2015; Wang, Chen, Shen, Zhao, Pang & Zhang, 2016）。该分析旨在识别可能需要更高优先级进一步调查的化合物和毒理学终点，而非提供对人类健康风险的定量估计。据此，HQ——

**主要结论**

BHA、BHT和TBHQ是广泛使用的合成酚类食品抗氧化剂，常见于食品、食品接触材料、消费品、室内灰尘和 aquatic 环境中。人类暴露可能通过多种途径发生，包括膳食摄入、包装材料迁移、吸入、皮肤接触和手-口行为。人体生物监测研究在血液、尿液、母乳、胎盘、脐带等生物基质中检测到了母体化合物及其代谢产物——

**CRediT作者贡献声明**

任晓敏：写作–审阅与编辑，写作–原稿撰写，监督，项目管理，方法学，正式分析，数据整理。
潘学军：监督，方法学。
王奕萌：写作–审阅与编辑，写作–原稿撰写，可视化，方法学，正式分析，数据整理。
苏心怡：可视化，数据整理。
马宇威：写作–审阅与编辑，写作–原稿撰写，数据整理。
黄斌：方法学。
徐志祥：方法学。
何欢：——

**未引用参考文献**

Abo-EL-Sooud等, 2018；粮农组织/世卫组织食品添加剂联合专家委员会第五十三次会议总结与结论, 1999；关于特丁基对苯二酚精炼暴露评估的声明, 2016；Gharavi等, 2007；Ham等, 2020；Li等, 2023；Lu等, 2019；Mizobuchi等, 2022；Nabi等, 2026；Rodil等, 2012；Thompson等, 1989；Varshan等, 2026；Wang等, 2016；Wang等, 2016；Wu等, 2019；Wu等, 2020；Xu等, 2024；Yang——

**利益冲突声明**

作者声明不存在可能影响本论文所述工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

**数据可用性**

本研究未使用任何数据。

**数据可用性**

本研究未使用任何数据。

**生成式AI使用声明**

在准备本工作期间，作者使用了ChatGPT（OpenAI）以提高语言质量，包括文本编辑、语法校正和句子优化。

使用本工具后，作者对内容进行了仔细审阅和必要的编辑，并对已发表文章的內容承担全部责任。

**利益冲突声明**

作者声明，他们不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。

**致谢**

本研究工作的资金支持来自国家自然科学基金（项目编号：22476075、22276082）、云南省重大科技专项（项目编号：202302AG050001）以及云南省新兴污染物控制国际合作联合实验室（项目编号：202503AP140002）。

任晓敏 | 王义萌 | 马宇巍 | 苏新怡 | 张晓驰 | 何环 | 许志翔 | 黄斌 | 潘雪军

昆明理工大学环境科学与工程学院，昆明 650500，中国